52例原發性閉經患者的細胞遺傳學及臨床特征分析

蔡雯，譚容容，吳潔

(江蘇省人民醫院/南京醫科大學第一附屬醫院，江蘇省婦幼保健院婦產科，南京　210029)

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52例原發性閉經患者的細胞遺傳學及臨床特征分析

蔡雯，譚容容，吳潔*

(江蘇省人民醫院/南京醫科大學第一附屬醫院，江蘇省婦幼保健院婦產科，南京210029)

目的通過分析原發性閉經患者的細胞遺傳學及臨床特征，探討原發性閉經與染色體異常的關系。方法對2014年10月至2016年3月在江蘇省人民醫院婦科門診就診的52例原發性閉經患者進行染色體核型及臨床特征分析。結果52例原發性閉經患者中染色體核型正常(46，XX)者27例，占51.92%(27/52)；核型異常者25例，占48.08%(25/52)。25例異常核型中，性染色體異常21例(84.00%，主要為45，XO、45，X嵌合體和46，XY)，常染色體異常4例(16.00%)。臨床診斷為特納綜合征(Turner’s 綜合征，16例)、46，XY單純性腺發育不全(Swyer’s綜合征，5例)、苗勒管發育不全綜合征(MRKH綜合征，8例)、嗅覺缺失綜合征(Kallmann’s 綜合征，4例)、特發性低促性腺激素性腺功能減退癥(IHH，15例)和常染色體異常(4例)。結論染色體異常是原發性閉經的重要病因之一，其中性染色體異常最常見，包括Turner’s 綜合征和Swyer’s綜合征，而MRKH綜合征、Kallmann’s 綜合征以及IHH患者的核型正常。因此對原發性閉經患者常規進行染色體核型檢查重要且必要，早期行病因診斷，可為下一步臨床診治提供依據。

原發性閉經；細胞遺傳學；染色體核型；臨床特征

【Abstract】

Objective：To investigate the relationship between the primary amenorrhea and chromosomal abnormalities through analysis of cytogenetic characteristics and clinical features in patients with primary amenorrhea.

Methods：The chromosomal karyotype detection and clinical characteristics of 52 patients with primary amenorrhea in the Department of Gynecology & Obstetrics of Jiangsu Province Hospital from October 2014 to March 2016 were analyzed.

Results：Twenty seven patients with normal karyotype (46，XX) were found in the 52 patients with primary amenorrhea，accounting for 51.92% (27/52). Twenty five patients were abnormal karyotype，and the proportion of which was 48.08% (25/52). The patients with abnormal karyotype included 21 patients with sex chromosome abnormalities (84.00%，21/25)，which were mainly for 45，XO，46，XY and 45，X chimera，and 4 patients with autosomal karyotype abnormalities (16.00%，4/25). Clinical diagnosis showed as Turner’s syndrome (16 patients)，46，XY pure gonadal dysgenesis (Swyer’s syndrome，5 patients)，Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (MRKH syndrome，8 patients)，anosmia syndrome (Kallmann’s syndrome，4 patients)，idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH，15 patients) and autosomal karyotype abnormalities (4 patients).

Conclusions：Chromosome abnormality is one of the important reasons of primary amenorrhea，of which sex chromosome abnormality is the most common，including Turner’s syndrome and Swyer’s syndrome，while the karyotype of MRKH syndrome，Kallmann’s syndrome and IHH is normal. Therefore the conventional karyotype examination in patients with primary amenorrhea is important and necessary. Early etiological diagnosis should be made in order to provide the basis for clinical diagnosis and treatment of primary amenorrhea.

(JReprodMed2016，25(9)：805-809)

原發性閉經(primary amenorrhea)是指女性年齡超過14歲、第二性征未發育，或年齡超過16歲、第二性征已發育，月經未來潮[1]。原發性閉經發病率約為1/1 000，多為遺傳學因素或先天性發育異常引起，約30%患者伴有生殖道異常。本文通過對原發性閉經患者進行臨床特征與染色體核型的分析，探討原發性閉經患者的染色體異常情況，為臨床上原發性閉經的診斷與治療提供依據。

資料與方法

一、研究對象

收集2014年10月至2016年3月在江蘇省人民醫院婦科門診就診的52例原發性閉經、社會性別及外生殖器表現為女性的患者進行分析。初診年齡為14～33歲。就診原因主要為原發性閉經、第二性征發育不良、生長發育遲緩和原發性不孕等。記錄研究對象的一般情況及臨床特征。

本研究經醫院倫理委員會批準，患者均知情同意，并簽署同意書。

二、方法

收集患者外周血，染色體核型均采用細胞培養、G顯帶方法計算50個細胞，嵌合體病例計算100個細胞，畸變或嵌合體的核型最少有6個相同。

生殖激素的水平應用化學發光法測定。

結　　果

一、一般臨床資料

本研究分析了52例原發性閉經患者，平均年齡為(19.63±4.44)歲，體重指數(BMI)平均為(22.33±3.20)kg/m2。

對原發性閉經患者的臨床診斷進行分類，特納綜合征(Turner’s 綜合征，TS)占30.77%(16/52)，46，XY單純性腺發育不全(Swyer’s綜合征)占9.62%(5/52)，苗勒管發育不全綜合征(MRKH綜合征)占15.38%(8/52)，嗅覺缺失綜合征(Kallmann’s 綜合征，KS)占7.69%(4/52)，特發性低促性腺激素性腺功能減退癥(IHH)占28.85%(15/52)，常染色體異常占7.69%(4/52)(表1)。

25例染色體異常核型中主要為Turner’s綜合征和Swyer’s綜合征，分別占64.00%(16/25)和20.00%(5/25)，常染色體異常占16.00%(4/25)(表1)。

二、染色體核型檢測結果

52例原發性閉經患者的染色體核型結果顯示，核型異常共25例，占48.08%。其中性染色體異常21例，占異常核型的84.00%，以45，XO、45，X嵌合體和46，XY較為多見，分別占全部異常核型的24.00%(6/25)、28.00%(7/25)和20.00%(5/25)；X染色體結構異常的占12.00%(3/25)；常染色體異常的占16.00%(4/25)(表2)。

表1　52例原發性閉經患者臨床特征分析

表2　52例原發性閉經患者染色體核型分析

三、血清激素水平分析

所有患者的性激素檢查結果顯示：Turner’s綜合征患者的卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)升高而雌二醇(E2)降低，其中FSH>40 U/L有12例，FSH在10～40 U/L有4例；Swyer’s 綜合征患者FSH和LH均升高且E2降低，FSH>40 U/L；而KS和IHH患者的FSH、LH和E2水平較低，LH和FSH<1 U/L；MRKH綜合征和常染色體異常患者的性激素水平在正常范圍。

討　　論

原發性閉經是婦科內分泌疾病的一種臨床癥狀。我們在52例患者中共檢出染色體異常25例，占48.08%，其中性染色體異常21例，占核型異常的84.00%，提示性染色體異常是原發性閉經患者的主要原因。我們的資料結果顯示，原發性閉經異常核型以Turner’s綜合征和Swyer’s 綜合征為主，其次為MRKH綜合征、KS及IHH。現將上述疾病的臨床特征與處理原則分析如下：

Turner’s綜合征在1959年被證實系性染色體畸變所致，由Turner在1938年首先報道。該病在新生女嬰中發病率為1/2 130[2]，據統計我國發病率為1/2 900。患者的卵巢組織被條束狀纖維所取代，故缺乏女性激素，臨床出現原發性閉經和第二性征不發育，伴身材矮小、面部多痣、蹼頸、后發際低、腭高耳低、肘外翻及心臟畸形等。染色體核型主要為45，XO，此外可見多種嵌合體。性激素檢查常提示FSH>40 U/L，但也有些嵌合型患者的FSH在10～40 U/L范圍內，LH也明顯升高，E2甚低。本研究中Turner’s綜合征占異常核型64.00%，略低于其他研究，考慮可能與研究對象的來源和病例數量有關。此外，本研究中見1例有“二尖瓣反流，三尖瓣反流”。

Swyer’s綜合征是指由于某些因素導致胚胎時期不同程度的性腺分化異常，是Swyer于1955年首次提出，是一種比較少見的性發育異常疾病。其發病率很低，約為 1/80 000[3]。臨床特征為原發性閉經、第二性征不發育、身材較高大、無睪丸、女性表型、正常苗勒管結構和條索狀性腺[4]，其輸卵管、子宮和陰道發育正常。染色體核型檢查為46，XY。生殖激素檢查示FSH>40 U/L，LH也顯著高于正常水平，E2水平低。本病性腺腫瘤的發病率為20%～30%，40歲時可達80%[3]，以性母細胞瘤和無性細胞瘤多見。由于該病臨床較少見，臨床醫生對此認識不足，往往延誤診斷及治療[5]。本文中5例患者有4例已行腹腔鏡下性腺切除手術，術后病理均提示為輸卵管、附睪、睪丸樣組織以及原始性腺組織等。

MRKH綜合征由Mayer提出來，Rokitansky后來發表一篇病例報道。1910年，Küster寫出了首篇該綜合征的綜述。Hauser和Schreiner在1961年首次以Mayer-Rokitansky-Küster綜合征命名該病，最后加入Hauser，成為MRKH的正式命名。該病發生率約為1/4 500[6]。由于胚胎時期中腎管正常退化，但雙側副中腎管形成子宮段未融合或融合后不久即停止發育，從而導致先天性無子宮、始基子宮及其他子宮畸形，伴有無陰道或陰道上端閉鎖。第二性征發育正常，輸卵管、卵巢正常，有排卵。染色體核型和性激素檢查正常，有時可合并泌尿生殖道發育異常。本研究中見2例一側腎缺如，腎功能目前正常。目前研究證實，苗勒管發育異常可能是一種與環境相關的多基因/多因素疾病，并且有家族遺傳性傾向和聚集性[7-8]，值得重視。

IHH的原因尚不明確，一部分可能是因基因突變導致的中樞性閉經，其促性腺激素釋放激素(GnRH)神經元胚胎期未能從嗅板向下丘腦成功遷移，導致下丘腦完全或部分性喪失合成及分泌GnRH的能力，造成腺垂體促性腺激素細胞不能夠完成正常脈沖分泌，進而影響卵巢功能出現系列性腺功能減退癥狀[9]。若合并嗅覺障礙即為Kallmann’s 綜合征，該綜合征是1944年由Kallmann報道9例家族性性腺功能減退合并嗅覺喪失或減退而得名[10]。本病男女均可發病，男性發病率約為1/10 000，女性發病率約為1/50 000。臨床表現為原發性閉經、第二性征發育異常、嗅覺減退或喪失，但女性內生殖器分化正常。染色體核型正常。由于下丘腦合成和分泌GnRH缺陷或下降，導致FSH特別是LH的分泌功能低下，因此LH和FSH<1 U/L，E2水平也低下。目前證實Kallmann's綜合征是由于Xp22.3的 KAL-1 基因缺陷所致，特發性低Gn性閉經部分是由于GnRH-受體1基因突變所致[11]。本病需與46，XX單純性腺發育不全鑒別，后者其性激素檢查的FSH、LH明顯升高而E2水平低。

原發性閉經對患者及其家庭影響巨大，目前臨床上主要是激素治療(HRT)和手術治療。對于Turner's綜合征、Kallmann's綜合征和IHH，主要通過HRT促進生殖器官和第二性征的發育，防治骨質疏松和心血管疾病的發生。用藥之前建議行手腕部的X攝片了解骨齡，并采用青春期小劑量雌激素誘導療法及隨后周期性雌孕激素治療[12]。最新研究證實，雄激素對于促進青春期生長發育有效[13]，可考慮同時應用雄激素。對于MRKH綜合征患者，主要是通過陰道成形術以滿足性生活需求。Swyer’s綜合征和45，XO/46，XY嵌合體，因為含Y染色體，具有性腺腫瘤的高危因素，處理以預防性性腺切除為原則[14]。

在生育方面，卵母細胞捐贈是目前已在世界范圍內迅速普及的一項輔助生育技術，它為一些年齡大、卵巢功能減退、卵巢早衰(POF)、卵巢切除手術、染色體異常和反復試管嬰兒助孕失敗的患者提供了妊娠的機會[15]。因Turner's綜合征患者性腺發育不良，有效的治療可通過贈卵體外受精-胚胎移植(IVF-ET)實現生育；對于Swyer’s綜合征，可在手術后行贈卵IVF-ET；MRKH綜合征患者先天性無子宮或僅是始基子宮，自然妊娠無望，但國外已有報道首例MRKH綜合征的患者子宮移植后的活產，2015年國內也首例報道將母親子宮移植給先天性無子宮無陰道的女兒的手術獲得成功，這無疑給包括MRKH綜合征在內的先天性無子宮的患者帶來了一線光明，因此子宮移植在未來也許會成為這些患者的選擇；Kallmann's綜合征和IHH患者可采用誘發排卵的方法獲得妊娠[16]，必要時行輔助生殖技術。另本研究中的4例常染色體異常，為倒位或易位攜帶者，雖表型和智力一般正常，但其子代發生流產、死胎、畸形的幾率較高，所以應在孕前行遺傳學咨詢，在孕早期行產前診斷。

總之，染色體異常是原發性閉經的重要原因之一，主要表現為Turner's綜合征和Swyer’s綜合征，而MRKH綜合征、KS以及IHH核型可正常。因此對原發性閉經患者常規進行核型檢查是重要的且是必要的，早期行病因診斷，盡早行HRT和手術治療，綜合評估，關注預后及子代患病的風險，提高生活質量，使更多原發性閉經的患者獲益。

[1]中華醫學會婦產科學分會內分泌學組. 閉經診斷與治療指南(試行)[J]. 中華婦產科雜志，2011，46：712-716.

[2]Suzigan LZ，Silva RB，Maciel-Guerra AT. Turner syndrome：psychosocial aspects[J]. Arq Bras Endocrinol Metabl，2005，49：157-164.

[3]Azidah A，Nik Hazlina N，Aishah M. Swyer syndrome in a Woman with pure 46，XY gonadal dysgenesis and a hypoplastic uterus [J]. Malays Fam Physician，2013，8：58-61.

[4]郁琦，鹿卿，孫愛軍，等. 46，XY 單純性腺發育不全10例分析[J]. 中國實用婦科與產科雜志，2006，22：685-687.

[5]范嫏娣，唐濤. 免疫組織化學在卵巢腫瘤及瘤樣病變的應用價值[J]. 診斷病理學雜志，2004，11：369-375.

[6]Morcel K，Camborieux L，Guerrier D. Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser(MRKH)syndrome[J]. Orphanet J Rare Dis，2007，2：13.

[7]Sultan C，Biason-Lauber A，Philibert P. Mayer Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome：recent clinical and genetic findings[J]. Gynecol Endocrinol，2009，25：8-11.

[8]杜雪，曹云霞. 女性苗勒管發育異常的相關因素研究進展[J]. 中華臨床醫師雜志(電子版)，2013，7：3574-3576.

[9]Skalba P，Guz M. Hypogonadotropic hypogonadism in women[J]. Endokrynol Pol，2011，62：560-567.

[10]Klingmüller D，Dewes W，Krahe T，et al. Magnetic resonance imaging of the brain in patients with anosmia and hypothalamic hypogonadism (Kallmann’s syndrome)[J]. J Clin Endocrinol Metab，1987，65：581-584.

[11]田秦杰. 原發性閉經的病因[J]. 實用婦產科雜志，2014，30：321-323.

[12]孔令伶俐，許良智. 原發性閉經的治療效果[J]. 實用婦產科雜，2014，30：331-333.

[13]Kriksciuniene R，Zilaitiene B，Verkauskiene R. The current management of Turner Syndrome[J]. Minerva Endocrinol，2016，41：105-121.

[14]柴冬寧，李健，謝紅斌. 宮、腹腔鏡聯合診治性腺發育不全6例報告[J]. 腹腔鏡外科雜志，2007，12：418-419.

[15]Cook H，Briton-Jones C，Hill D. Low utilization of extra embryos in donor oocyte in vitro fertilization cycles：an ethical dilemma to donor management[J]. J Assist Reprod Genet，2013，30：1031-1034.

[16]Nakagawa K，Iwasaki W，Sato M，et al. Successful pregnancy，achieved by ovulation induction using a human menopausal gonadotropin low-dose step-up protocol in an infertile patient with Kallmann’s syndrome [J]. J Obstet Gynaecol Res，2005，31：140-143.

[編輯：侯麗]

Analysis of cytogenetic and clinical characteristics in the 52 patients with primary amenorrhea

CAI Wen，TAN Rong-rong，WU Jie*

DepartmentofGynecology&Obstetrics，JiangsuProvinceHospital/TheFirstAffiliatedHospitalwithNanjingMedicalUniversity，JiangsuWomen&ChildrenHealthHospital，Nanjing210029

Primary amenorrhea；Cytogenetics；Chromosomal karyotype；Clinical characteristics

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.008

2016-04-28；

2016-05-17

蔡雯，女，江蘇鹽城人，碩士研究生，生殖內分泌專業.(*

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