長鏈非編碼RNA的研究進展

吳王親，張婷，田男

浙江中醫藥大學生命科學學院，浙江杭州 310053

長鏈非編碼RNA的研究進展

吳王親，張婷，田男

浙江中醫藥大學生命科學學院，浙江杭州 310053

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA,lncRNA）是位于真核細胞內，長度超過200nt的不具閱讀框的非編碼RNA。在哺乳動物基因組中被普遍轉錄，其表達具有時空特異性。lncRNA參與X染色體沉默、基因組印記、染色質修飾、轉錄激活、轉錄干擾、核內運輸等多種重要的調控過程，并與疾病的發生、發展、診斷和治療有密切的關系。lncRNA覆蓋面之廣、潛力之大，使得其成為當今生物學中最熱門最前沿的研究領域之一。本文將從lncRNA的研究歷程、來源與分類、作用機制和功能研究、在疾病中的作用這幾個方面進行總結和論述。

長鏈非編碼RNA；疾病；作用機制；診斷；治療

1 lncRNA的研究歷程

長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA,lncRNA）是一類位于細胞核或細胞質內的功能性RNA分子，由RNA聚合酶 II（RNA Polymerase II）或 RNA聚合酶 III（RNA Polymerase III）轉錄而成，其重復序列較少，半衰期較短，結合位點單一，能在多種層面調控基因表達水平。

1965 年Holley等[1]首次在面包酵母中發現一種非編碼RNA（non-coding RNA,ncRNA）。2002年，Okazaki等[2]在小鼠全長 cDNA（complementary deoxyribonucleic acid）文庫大規模測序中，鑒定了大量較長的非編碼RNA轉錄本，因而提出lncRNA的概念，但因lncRNA不具蛋白編碼潛能，故被認為是基因組在進化過程中累積的不具任何生物學功能的“轉錄噪音”，未能引起關注。而后Ponjavic等[3]對哺乳動物基因組功能注釋計劃（Functional Annotation of the Mammalian Genome,FANTOM）轉錄組數據進行分析后發現lncRNA初級序列、啟動子序列和剪接方式表現為負選擇，具有不為人知的功能。直到2007年，Rinn等[4]報道了一條2.2 kb長的lncRNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA），可與蛋白復合體polycomb相互作用，抑制HOX（homeotic genes）基因的轉錄并修飾染色質，進而起到調節生物體生長發育的作用。lncRNA作為體內“暗物質”無所不在的一面被揭開一角，由此lncRNA被越來越多的關注，大量 lncRNA得到鑒定（如H19，MALAT-1，HOTAIR等），并隨著人們對lncRNA的認識日益深入，研究熱潮日益高漲。

2 lncRNA的來源和分類

2.1 lncRNA的來源

lncRNA的來源大致有以下幾種：①蛋白編碼基因結構中斷，發生框架破壞，與前體編碼序列一同轉變為有功能的非編碼lncRNA；②兩個不轉錄且先后分離的序列通過染色質重組合并形成一個多外顯子lncRNA；③非編碼基因在復制過程中反移位產生lncRNA；④局部復制子串聯產生相鄰重復序列產生lncRNA；⑤基因中插入轉座成分而產生有功能的lncRNA。

2.2 lncRNA的分類

lncRNA的命名及分類尚無統一規定，目前被大部分學者所認可的分類有以下幾種：①依其相對于蛋白編碼的基因位置分為：正義型（與同鏈蛋白編碼基因轉錄方向相同）、反義型（與同鏈蛋白編碼基因轉錄方向相反）、雙向型 （可同時向同鏈蛋白編碼基因轉錄方向相同或相反的方向轉錄）、基因內型（從基因的內含子區轉錄得到）、基因間型（從兩基因間區域轉錄得到）；②依其分子效應機制分為：信號分子（調控其他基因表達）、誘餌分子（間接調控目標基因轉錄）、引導分子（指導蛋白復合體定位至調控點）、支架分子（為多個相關分子提供復合體裝配中心平臺）；③依其在DNA序列中所起的作用分為：順式lncRNA（調節臨近基因表達）、反式lncRNA（調節遠處基因或其他基因表達）；④另外 Kung等[5]將其分為獨立lncRNA（stand-alone lncRNA），自然反義轉錄體（natural antisense transcripts,NAT）、假基因（pseudogenes）、長鏈固有ncRNA（long intronic,ncRNA）其他RNA（增強子RNA等）五種。

3 lncRNA的作用機制和功能研究

lncRNA不具有多聚腺苷酸尾，其保守性亦較差，但相對于其他RNA，lncRNA的序列更長，空間結構更復雜，所含信息更豐富，參與表達的分子機制更加多樣，其表達具有較高的組織性和細胞特異性。它主要從表觀遺傳、轉錄水平和轉錄后水平這三個層面調控基因表達，根據其發揮作用的主要生物學機制又可再細分為：DNA甲基化與去甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、細胞周期調控、剪接調控、mRNA降解和翻譯調控等[6]。

3.1 表觀遺傳調控

表觀遺傳主要指遺傳表型和遺傳表達發生了可遺傳的改變，但不涉及DNA序列的變化，主要包括DNA甲基化與去甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑等形式。

3.1.1 DNA甲基化與去甲基化

DNA甲基化是由DNA甲基化轉移酶（DNA methyltransferase,DNMT）介導催化和維持的一種表觀遺傳修飾形式，發生在細胞的印記控制區。lncRNA在由DNA甲基化介導的基因轉錄失活過程和DNA去甲基化介導的基因活化過程中都起著重要的作用。在通過對小鼠7號染色體遠端Kcnql區和17號染色體近端Igf2受體區的研究發現，lncRNA能夠通過諸如順式作用介導印跡中斷的父源性基因甲基化[7-8]。

3.1.2 組蛋白修飾

組蛋白修飾是組蛋白經某些修飾酶的作用而發生去乙酰化、二甲基化、三甲基化等共價修飾。lncRNA通過參與組蛋白修飾，抑制或激活基因的表達。如Heo JB等[9]在對擬南芥的研究中發現，春化作用誘導產生的 lncRNA COLDAIR與起始復合體 （Polycomb repressive complex 2, PRC2）結合能引起H3K27三甲基化，從而抑制擬南芥開花相關的基因。

3.1.3 染色質重塑

染色質重塑包括核小體轉位、重組及穩定性降低等改變。通過改變DNA調控序列與轉錄因子的親和性，從而影響相關基因的表達。lncRNA于此亦有重要作用，其通過招募抑制性復合物（如Repa protein招募PRC2）在染色體外形成外包裹、甲基化組蛋白等方式，使染色體上某一片段失活（如X染色體中Xist順式作用介導X染色體失活，HOTAIR誘導HOX D基因座上轉錄文本發生沉默等），但其活性可被相應的反轉錄文本所限制（如Tist限制Xist對于X染色體的失活）。

3.2 轉錄調控與轉錄后調控

lncRNA可通過干擾臨近基因的表達引發染色體重塑調控基因表達，也可結合基礎轉錄因子（Basal transcription factor）滅活啟動子，激活輔助蛋白滅活靶基因，如二氫葉酸還原酶（Dihydrofolatereductase,DNFR）次級基因啟動能產生與一般轉錄因子IIB和二氫葉酸還原酶主要啟動子DNA結合的lncRNA，三者形成特殊穩定三重復合體，導致起始前復合物的分解和轉錄抑制，從而達到調節代謝性基因編碼二氫葉酸還原酶的目的。另外，lncRNA可作為共因子調節轉錄因子的活性等機制參與轉錄調控。

lncRNA還能夠作為小RNA前體，靶向的與mRNA形成雙鏈RNA復合物從而掩蓋mRNA主要順式作用元件等方式，影響mRNA的剪接、轉運和降解等過程，調控基因表達，達到轉錄后調控的目的。如人肺腺癌轉移相關轉錄本 1（Metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1）通過交接絲氨酸/精氨酸剪切因子的磷酸化，達到使pre-mRNA發生選擇性剪接的目的[10]。

3.3 其他功能

受核心轉錄因子調控的lncRNA也可調控多能性干細胞的發展過程，據報道有26種lncRNA是維持細胞全能性所必須，并且lncRNA在促進細胞分化上起著非常重要的作用，近年來對擬南芥的研究和對“海綿作用”的研究表明lncRNA能通過協同作用調控基因表達。lncRNA同樣影響許多涉及突觸發生和組織重排的形態發生過程，并且作為假基因成員影響同源基因表達。可以說lncRNA在生物學功能上的作用是無處不在的。

4 lncRNA與腫瘤

lncRNA作為一種重要的基因表達調控元件，其與疾病的發生、發展、診斷和治療有著密切的關系。目前為止已發現多種與腫瘤密切相關的lncRNA，根據其在參與腫瘤發生發展、凋亡調控、浸潤轉移中的作用，大致可分為促腫瘤作用lncRNA和抑腫瘤作用lncRNA。

4.1 促腫瘤作用的lncRNA

促腫瘤作用的lncRNA往往在腫瘤特別是轉移性腫瘤中高表達，如HOTAIR，自HOX基因轉錄出后，既可招募PRC2至HOXD基因座，觸發HOXD的沉默，又可直接招募PRC2至細胞并使其失活，影響HOXD的甲基化，從而增強PRC2依賴的腫瘤細胞的入侵和代謝途徑。人肺腺癌轉移相關轉錄本MALAT 1在細胞中多存在于核小斑結構（儲存、加工MRNA前體剪切子的重要場所），其過度表達可下調腫瘤抑制因子PSF，參與腫瘤發生的共同環節。此外，在對結腸癌細胞的研究中發現，MALAT 1 3’端存在一段特殊序列核苷酸（6918-8441 nt）,與結直腸癌SW620、SW480細胞的轉移行為直接相關，且下調MALAT 1能有效抑制腫瘤細胞轉移[11]。

4.2 抑腫瘤作用的lncRNA

p53是一種重要的腫瘤抑制基因，能通過腫瘤抑制途徑誘發多個lncRNAs的表達，其中p53能直接誘導lncRNA-p21，lncRNA-p21可通過與 hnRNP-K（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K）的相互作用而控制其下游基因的表達，從而抑制腫瘤細胞的增殖或促進異常細胞的凋亡[12]。同時抑腫瘤作用的lncRNA的缺失或因序列突變導致lncRNA失活往往導致腫瘤的發生，如現為人熟知的母系表達基因3（Maternally expressed gene 3,MEG3），其缺失能引起腫瘤的發生，而其正常表達則能促進細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖。

4.3 有些基因則具促癌和抑癌的雙重功能

Shi Y等[13]發現H19的低表達能抑制miR-675的表達，而miR-675能直接靶向結合鈣粘蛋白（Cadherin,Cad）3’非編碼區，從而達到調節鈣黏蛋白的表達并促使細胞侵襲的目的。但另一方面，Matouk等[14]又發現H19在肺癌及前列腺癌中低表達，尤其在前列腺癌中，H19和胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2,IGF2）的表達受甲基化分化區域（differentially methylated region,DMR）調控（DMR基因位于H19上游2kb處，富含CpG,，而CpG的差異甲基化調控H19/IGF2的表達），有研究發現，前列腺增生中DMR基因的CpG甲基化與前列腺癌相比，是后者的2倍，這證明了H19在前列腺癌中的抑癌作用。以上結果均表明H19具有促癌和抑癌的雙重作用。

我們查閱了大量了資料，總結出lncRNA與癌癥相關性圖表如下[15-25]。

圖1 lncRNA與的腫瘤相關性

5 lncRNA與其他疾病

人們在對lncRNA的研究中，除發現與腫瘤相關的的一些lncRNA以外，還發現了許多與其他疾病有密切關系的lncRNA。這些lncRNA在這些疾病的發生發展過程中也起著極為重要的作用。

5.1 lncRNA在心血管疾病中的作用

隨著對全基因組的關聯研究，人們發現人染色體9p21區域是一重要的冠心病易感區域，其上有一位于INK4基因座的lncRNA ANRIL（Antisense noncoding RNA in the INK4 locus），ANRIL可以連接和起始復合體1（Polycomb repressive complex 1,PRC1）和起始復合體2（Polycomb repressive complex 2,PRC2），沉默ANRIL/PRC介導的INK4位點的基因，使p14、p15、p16的表達下調，促進血管平滑肌細胞增殖和動脈粥樣板塊的形成[26]。這一位點還與糖尿病、顱內動脈瘤、牙周炎、子宮內膜異位、青光眼等疾病相關[27]。而對平滑肌的研究發現與血管緊張素 II相關的lncRNA可調節平滑肌細胞對血管緊張素II的敏感性，并可降解產生兩種與平滑肌細胞增殖密切相關的miRNA[28]。另一個lncRNA，NPPA-antisense可通過調控鈉尿肽前體蛋白A（natriuretic peptide precursor A,NPPA）基因的選擇性剪切，影響心房鈉尿肽的濃度，進而參與血壓調節，雖然NPPA只在嬰兒期表達，但Horsthuis等[29]研究發現，其在心肌肥厚和心衰病人中可被重新激活。羅雨虹[30]對比在心梗后左心房重塑和心梗后不發生左心房重塑的病患的lncRNA后，發現七個變化顯著且較穩定的lncRNA，且這些lncRNA都是來源于線粒體DNA。Mahadevan等[31]還發現了一種能導致強直性肌營養不良的毒性lncRNA DMPK 3'UTR，該疾病中，CTG三連密碼子在萎縮性及強直蛋白激酶（Human myotonin-protein kinase,DMPK）基因的3’UIR重復數可達2000多次，并且Yadava等[32]還通過在小鼠身上復制該疾病成功證明了lncRNA在心臟功能障礙中的獨立功能。

5.2 lncRNA在糖尿病中的作用

目前，相關研究發現與糖尿病密切相關的lncRNA有以下幾種：lncRNA細胞周期激酶抑制因子4（INK4）位點的反義編碼 RNA（antisense non-coding RNA in the INK4 lo-cus,ANRIL）、葡萄胎相關印跡基因（hydatidiformmole associated and imprinted,HYMAI）、胰島素樣生長因子2反義RNA（insulin-like growth factor 2 anti-sense RNA,IGF-2AS）、母系表達基因 3（maternallyexpressed gene,MEG3）、漿細胞瘤變體易位基因1（plasmacytoma variant translocation 1 gene，PVT1）和HI-LNC25，這些 lncRNAs通過表達的異常、甲基化和基因多態性等多種途徑廣泛參與糖尿病的發生與發展[33]。

5.3 lncRNA在神經系統疾病中的作用

lncRNA通過與其他表觀遺傳調控形式的相互作用，參與調控和維持神經系統功能的穩態，其在神經系統疾病中起著極為重要的作用。

Faghihi等[34]發現淀粉蛋白前體β位分解酶1（BACE1）的一種自然反義lncRNA BACE1-AS，能在外界條件刺激下與BACE1 mRNA形成復合物，增加其穩定性從而防止被核酸酶降解。這一過程會導致更多β-淀粉樣蛋白（Aβ）的積累，從而再次促進BACE1-AS的表達并形成正反饋循環，加速阿爾茨海默癥（AD）的發生。此外Mus等[35]發現額葉皮質中lncRNA BC200的變異表達和非正常定位也會影響AD的發生和推動病程進展。

再如與脆弱X綜合癥（Fragile X Syndrome,FXS）密切相關的lncRNA FMR1和ASFMR1,在其患者中呈現表達增加[36]。NaPINK1通過穩定期靶基因的正義轉錄產物svPINK1，干擾線粒體呼吸鏈功能，提高細胞對凋亡信號的敏感性，從而參與帕金森病的發病進程[37]。除此之外，lncRNA還與神經分裂癥、唐氏綜合癥、多發性硬化等多種神經系統疾病有關。

5.4 lncRNA在感染性疾病中的作用

Peng等[38]用SARS冠狀病毒（SARS-CoA）感染小鼠，以不完全隨機6寡核苷酸方法[39]反轉錄rRNA以外其他RNA，并測定了細胞lncRNA在感染前后的變化，發現509個已經注釋的lncRNA和1046個未注釋的lncRNA在感染前后發生了顯著的變化，對其中的37個lncRNA進一步研究發現感染流感病毒后大多數lncRNA發生了與SARS-CoA感染相似的變化。不過對于lncRNA在病毒感染中的具體作用，到目前為止只有一些關于其可能會影響蛋白質編碼基因的表達的研究。

6 展望

lncRNA通過DNA甲基化與去甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、細胞周期調控、剪接調控、mRNA降解和翻譯調控等多個途徑調控生物生長發育及生理病理過程，與各類癌癥、心血管疾病、神經系統疾病、感染、糖尿病等息息相關。可以說，lncRNA在生物體整個生命階段都是無處不在的。

迄今所鑒定的功能性lncRNA與根據生物信息學所推測的數目相比僅是冰山一角。但lncRNA在疾病的分級檢測、分子分型、療效評估、芯片應用等方面均已展現出了巨大的應用前景。隨著技術的更新和數據庫的建立完畢，對lncRNA研究的限制將越來越少，lncRNA的開發將進入一個新時期，包括lncRNA在內的極其復雜的生物體內的動態信息交換網絡將會一步步被揭開，這些會帶給我們關于生老病死等問題新的答案[40]。

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The Research Progress of Long non-coding RNA

WU Wang-qin,ZHANG Ting,TIAN Nan
College of Life Science,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou，Zhejiang Province 310053 China

Long non-coding RNA;Disease;Mechanism of action;Diagnosis；Treatment

R394.3

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.18

2015-12-18；

2016-02-04

浙江中醫藥大學校級基金重點項目（2014ZZ05）；浙江省自然科學基金青年基金項目（no.LQ12C07001）；浙江省教育廳一般科研項目（Y201121464）；國家級大學生創新創業訓練計劃項目（201410344004）。

田男（通訊作者），博士，講師，研究方向：RNA，E-mail：tiannanlux@126.com。

吳王親，張婷，田男.長鏈非編碼RNA的研究進展[J].世界復合醫學，2016,2（1）：63-68.

Abstrat Located in eukaryotic cells,long non-coding RNA(lncRNA)does not have the reading frame,with a length of more than 200nt.It is widely transcribed in mammalian genome and its expression spatiotemporal specificity.lncRNA takes part in many important regulational processes,such as X chromosome silence,genomic imprinting,chromatin modification,transcription activation,transcription interference,nuclear transport etc.And it's closely related with occurrence,development,diagnosis and treatment of the disease.It has such wide coverage and potential,which makes the study of lncRNA become one of today's most cutting-edge biology of the most popular areas.This article will summarize the history of study,origin and classification,mechanism action and function of lncRNA,and the role of lncRNA in the disease.