Mcl-1小分子抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

姚佳慧，王義仁，周　楠，馮　甜，陳　惠

(第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，西安　710032)

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·綜述·

Mcl-1小分子抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

姚佳慧，王義仁，周楠，馮甜，陳惠*

(第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，西安710032)

目的 闡述近年來Mcl-1小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)及在腫瘤治療中的應(yīng)用。方法歸納國內(nèi)外的最新研究進(jìn)展報道，按照分子結(jié)構(gòu)類型，對主要的、具有發(fā)展?jié)摿Φ闹匾肿右种苿┻M(jìn)行綜述。結(jié)果采用計算機(jī)分子模擬、對接、活性預(yù)測，進(jìn)一步通過毒性和活性測定，各種分子具有大小不等的抑制活性，并在腫瘤治療中取得了較好的效果。結(jié)論Mcl-1有望作為一種開發(fā)前景廣闊的腫瘤治療靶點。

抗凋亡蛋白；Mcl-1；小分子抑制劑

細(xì)胞凋亡 (apoptosis)又稱程序性細(xì)胞死亡，是生物體對細(xì)胞死亡進(jìn)行精確調(diào)控的一種機(jī)制，可促進(jìn)體內(nèi)無用或受損細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡機(jī)制對胚胎發(fā)育、維持細(xì)胞形態(tài)具有重要的作用。與細(xì)胞凋亡功能密切有關(guān)的B細(xì)胞白血病-2(Bcellleukemia-2，Bcl-2)蛋白家族，是細(xì)胞凋亡中一類重要的調(diào)節(jié)蛋白[1]。Bcl-2蛋白家族分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白2類，見圖1。前者包括Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-x，A1和Mcl-1，它們能通過阻止細(xì)胞凋亡，保證其存活；后者包括Bim，tBid，Puma，Noxa，Bak和Bax，它們可促進(jìn)受損細(xì)胞快速死亡[2]。Bcl-2蛋白家族成員大部分都具有結(jié)構(gòu)高度保守的區(qū)域，被稱為Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域(Bcl-2homology，BH) ，包括BH1～BH4，而少部分只具有BH3的同源結(jié)構(gòu)域(如PUMA，Noxa，Bim和Bid)[3]。

圖1Bcl-2蛋白家族成員及結(jié)構(gòu)特點

Fig.1Bcl-2familymembersandtheirspecialstructures

抗凋亡蛋白具有BH1～BH4 4個結(jié)構(gòu)域，其表面可形成一段疏水凹槽，通過疏水作用和靜電作用，與促凋亡蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域發(fā)生特異性結(jié)合，發(fā)揮抑制細(xì)胞死亡的作用[4]。……