睡眠時間與2型糖尿病發病風險關系前瞻性研究的Meta分析

查龍肖，周 權，李風英，胡 波，徐復朕，劉靜芳，李 菲，朱秀麗

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·論著·

·醫學循證·

睡眠時間與2型糖尿病發病風險關系前瞻性研究的Meta分析

查龍肖，周 權，李風英，胡 波，徐復朕，劉靜芳，李 菲，朱秀麗

目的探究睡眠時間與2型糖尿病發病風險的關系,分析睡眠時間與2型糖尿病發病風險的劑量反應關系。方法計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺建庫至2015-09-22有關睡眠時間與2型糖尿病發病風險的前瞻性研究，通過文獻質量評價后，提取調整混雜因素后的相關數據，采用Stata 12.0和R 3.2.2軟件分別對數據進行常規Meta分析和劑量反應Meta分析。結果共納入15個研究，睡眠時間與2型糖尿病發病風險關系的常規Meta分析結果顯示，與正常組比較，睡眠時間過短組2型糖尿病發病風險增加36%〔RR=1.36，95%CI(1.23，1.50)，P<0.001〕，睡眠時間過長組2型糖尿病發病風險增加23%〔RR=1.23，95%CI(1.09，1.39)，P=0.001〕。亞組分析結果顯示，睡眠時間過短組在除歐洲地區亞組的其他亞組中均增加了2型糖尿病的發病風險(PZ<0.05)；睡眠時間過長組在兩種研究類型亞組、北美地區亞組及隨訪時間5～10年亞組中均增加了2型糖尿病的發病風險(PZ<0.05)。劑量反應Meta分析結果顯示，睡眠時間與2型糖尿病發病風險呈非線性劑量反應關系，呈U型關系。與參照睡眠時間7.0 h/晚比較，睡眠時間5.5、6.0、6.5 h/晚2型糖尿病的發病風險為1.20〔95%CI(1.15，1.25)〕、1.10〔95%CI(1.08，1.13)〕、1.04〔95%CI(1.03，1.05)〕，睡眠時間7.5、8.0 h/晚2型糖尿病的發病風險為1.00〔95%CI(0.98，1.01)〕、1.02〔95%CI(0.99，1.06)〕，睡眠時間8.5、9.0、9.5 h/晚2型糖尿病的發病風險為1.07〔95%CI(1.01，1.14)〕、1.14〔95%CI(1.04，1.26)〕、1.23〔95%CI(1.07，1.40)〕。結論睡眠時間過短和過長與2型糖尿病發病風險增加密切相關；睡眠時間<7.0 h/晚是2型糖尿病發病風險的危險因素，睡眠時間7.0～8.4 h/晚對2型糖尿病發病風險的影響不明顯，而睡眠時間≥8.5 h/晚將導致2型糖尿病發病風險增加。因此，合理的睡眠時間有利于預防2型糖尿病。

糖尿病，2型；睡眠時間；前瞻性研究；Meta分析

查龍肖，周權，李風英，等.睡眠時間與2型糖尿病發病風險關系前瞻性研究的Meta分析[J].中國全科醫學，2016，19(26)：3196-3203.[www.chinagp.net]

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糖尿病是當前威脅全球人類健康的最重要的非傳染性疾病之一，根據國際糖尿病聯盟(IDF)統計，2011年全球糖尿病患者人數已達3.7億，其中80%在發展中國家，估計到2030年全球將有近5.5億糖尿病患者[1]。糖尿病不僅給患病個體帶來精神和肉體的損害及壽命的縮短，還給個人家庭和社會帶來了沉重的負擔。眾所周知，糖尿病的發病與飲食、吸煙、肥胖、運動等因素密切相關。近年來，國外的一些研究逐步證實,睡眠與2型糖尿病的發病亦有關聯[2-3]。而且大量的事實表明，睡眠與內分泌、代謝密切相關[4]，睡眠時間長短影響2型糖尿病的發生和發展[5-7]。但國內外對于睡眠時間長短與糖尿病發病風險關系的研究并不一致，還存在爭議[5，7-8]。部分研究也僅局限于二者之間是否相關，對于不同睡眠時間與2型糖尿病之間的關系沒有進一步確定。雖然國外有Meta分析對其評價過[9-10]，但因方法學并不完善或研究數量有限，仍不能提供明確的結果。本研究旨在明確睡眠時間與2型糖尿病發病風險的關系，并通過對兩者進行劑量反應Meta分析，對能夠引起2型糖尿病的睡眠時間進一步進行量化，繪制劑量反應關系圖，以期為預防2型糖尿病發病提供依據。

1　資料與方法

1.1文獻檢索檢索數據庫為PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺；英文檢索詞為(prospective study或cohort study或prospective observational study)和(diabetes mellitus 或 diabetes)和(sleep duration)，中文檢索詞為睡眠時間和2型糖尿病；檢索時間為建庫至2015-09-22。為防止遺漏，同時追溯相關文獻的參考文獻。

1.2文獻納入、排除標準和文獻質量評價嚴格按照PECOS(Participants:研究對象；Exposure:暴露因素；Comparison:對照；Outcome：結局；Study design:研究設計)原則，符合以下標準的文獻被納入：(1)研究對象基線為非糖尿病人群；(2)暴露因素為含有3組以上的睡眠時間；(3)研究結局為2型糖尿病；(4)研究類型為前瞻性隊列研究；(5)提供睡眠時間與2型糖尿病發病風險關聯的數據信息(RR值及95%CI)。排除標準包括：(1)文獻重復或資料相似的研究；(2)內容不相關的研究；(3)綜述、病例報道、病例對照研究及橫斷面研究；(4)數據信息不全的研究。文獻質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale,NOS)[11]，NOS對文獻質量的評價采用星級系統的半量化原則，滿分為9分。

1.3資料提取由兩位研究者對文獻進行篩選和評價，并相互核對，對有異議的文獻則與第3位研究者協商討論解決。閱讀全文后對資料及數據進行提取，內容包括：第一作者、發表時間、國家、研究人群的基本信息(性別和年齡)、研究樣本量和發病例數、2型糖尿病測量方式、隨訪時間、睡眠時間及調整混雜因素后的效應指標(RR值和95%CI)、調整的混雜因素、NOS評分。

1.4統計學方法常規Meta分析使用Stata 12.0軟件，劑量反應Meta分析使用R 3.2.2軟件。由于糖尿病的發病率較低，文獻中的效應指標OR、RR、HR值均直接視為RR值[12]。睡眠時間與2型糖尿病發病風險關系的常規Meta分析中，分別用睡眠時間最短組和睡眠時間最長組與正常組比較，合并其RR值及95%CI。采用Q檢驗和I2值對納入文獻進行統計學異質性分析，當P<0.1表明研究間存在統計學異質性，當I2>50%時，表明異質性較大，無論是否存在統計學異質性均采用隨機效應模型。通過亞組分析探討研究特征對結局變量的影響并分析產生異質性的原因。采用Egger檢驗和Begg檢驗檢測發表偏倚，若存在發表偏倚，采用非參數剪補法估計發表偏倚對研究結果的影響。采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。劑量反應Meta分析以睡眠時間7.0 h/晚為參照，利用限制性立方樣條隨機效應回歸模型分析，使用RCS函數進行限制性立方樣條擬合(區間分段節點采用0.1、0.5、0.9共3個節點)，采用Wald χ2檢驗來確定劑量反應關系是否為線性，P<0.05表示二者可能存在非線性劑量反應關系，否則就進行線性劑量反應Meta分析[13]。對于暴露劑量通過每層暴露水平的上限與下限的中位數來計算，若最低劑量組的暴露水平為開區間則采用最低暴露水平上限減去臨近區間寬度的一半計算，最高暴露水平的劑量與鄰近劑量區間一致。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻檢索及篩查結果PubMed檢索到文獻131篇，Web of Science檢索到文獻177篇，中國知網檢索到文獻62篇，萬方數據知識服務平臺檢索到文獻129篇，共499篇。通過閱讀題目排除重復文獻53篇，進一步閱讀題目和摘要排除不相關文獻379篇，剩余67篇；閱讀全文排除綜述和報紙報道21篇、病例對照研究和橫斷面研究16篇、數據不全16篇，最終納入14篇文獻[5,14-26]，其中1篇文獻[18]按照基線有無糖尿病家族史獨立報道兩部分人群的結果，即共15個研究。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的基本特征文獻發表時間為2003—2015年，來自北美[17,20,22,25-26]和亞洲[15-16,18-19,21]的文獻各5篇，歐洲的文獻3篇[14,23-24]，澳洲的文獻1篇[5]。共納入樣本量562 375例，發病例數21 403例(3.81%)；2型糖尿病測量方式為WHO糖尿病診斷標準、住院診斷、體檢及自我報告等方式；隨訪時間2～20年。其中屬于累積發病率的研究有10篇[14-22]，屬于人年發病密度的研究5篇[5,23-26]。睡眠時間的測量方式均為自我報告，睡眠時間過短或過長的界值均參照每篇文獻的標準。各研究調整的混雜因素多樣，但大部分研究對性別、年齡、體質指數(BMI)、吸煙、飲酒和血壓進行了調整。納入研究的NOS評分為6～8分(見表1)。

2.3睡眠時間與2型糖尿病發病風險Meta分析結果

2.3.1睡眠時間過短與2型糖尿病發病風險共有15個研究[5,14-26]納入此分析，總計562 375例，研究間存在統計學異質性(I2=36.9%，P=0.075)，采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，與正常組比較，睡眠時間過短組2型糖尿病發病風險增加36%〔RR=1.36，95%CI(1.23，1.50)，P<0.001，見圖2〕。

圖2　睡眠時間過短與2型糖尿病發病風險關系森林圖

2.3.2睡眠時間過長與2型糖尿病發病風險共有13個研究[5,14-17,19-26]納入此分析，總計558 805例，研究間存在統計學異質性(I2=58.7%，P=0.004)，采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，與正常組比較，睡眠時間過長組2型糖尿病發病風險增加23%〔RR=1.23，95%CI(1.09，1.39)，P=0.001〕，見圖3〕。

圖3　睡眠時間過長與2型糖尿病發病風險關系森林圖

2.3.3亞組分析以研究類型、研究地區及隨訪時間3個特征進行分層分析。睡眠時間過短組在除歐洲地區亞組[14,23-24]的其他亞組中均增加了2型糖尿病的發病風險，差異有統計學意義(PZ<0.05)；睡眠時間過長組在兩種研究類型亞組[5,14-17,19-26]、北美地區亞組[17,20,22,25-26]及5～10年亞組[15,17,20,22-24,26]中均增加了2型糖尿病的發病風險，差異有統計學意義(PZ<0.05)。進一步分析統計學異質性來源，睡眠時間過短組在5～10年亞組[15,17,20,22-24,26]存在統計學異質性(PI<0.05)，其他亞組不存在統計學異質性(PI>0.05)；睡眠時間過長組在人年發病率亞組[5,23-26]、歐洲和北美地區亞組[14,17,20,22-26]，以及5～10年亞組[15,17,20,22-24,26]存在統計學異質性(PI<0.05)，其他亞組不存在統計學異質性(PI>0.05，見表2)。

表1　納入文獻基本特征

注：n=發病例數,N=樣本量；OGTT=口服葡萄糖耐量試驗，HbA1c=糖化血紅蛋白，FPG=空腹血糖，WHO=世界衛生組織，NOS=紐卡斯爾-渥太華量表；a：調整混雜因素后的值；b：1為性別,2為年齡,3為種族,4為職業,5為體質指數(BMI)，6為吸煙，7為飲酒，8為血脂，9為血壓，10為活動，11為空腹血糖受損，12為文化程度，13為基線身體狀況，14為倒班，15為工作時間，16為職業壓力，17為居住地區，18為糖尿病家族史，19為其他疾病史，20為婚姻，21為碳酸飲料，22為熱量攝入，23為抑郁，24為收入，25為睡眠紊亂，26為生活滿意度，27為抗抑郁藥的服用，28為腰圍比，29為打鼾，30為絕經后激素的使用情況，31為自感健康狀況，32為1年的體質量變化，33為一般健康狀況

表2　睡眠時間與2型糖尿病發病風險的亞組分析

注：PZ值為統計學P值，PI值為異質性P值，PD值為亞組差異P值；-為無此項數值

2.3.4發表偏倚與敏感性分析睡眠時間過短組的Egger檢驗(P=0.346)和Begg檢驗(P=0.299)表明無發表偏倚，漏斗圖基本對稱(見圖4)。睡眠時間過長組的Egger檢驗(P=0.009)和Begg檢驗(P=0.028)表明存在發表偏倚(見圖5)，剪補法合并效應RR=1.11〔95%CI(1.04,1.18)〕，與剪補前的結果相比，結果亦沒有明顯的逆轉，提示此Meta分析的結果比較穩定。對納入的研究逐個剔除后，睡眠時間最短組和睡眠時間最長組剔除前后結果變化不大，并沒有發生逆轉。說明整個研究結果較為可信。

圖4　睡眠時間過短組文獻發表偏倚漏斗圖

2.4劑量反應Meta分析結果劑量反應Meta分析共納入15個研究[5,14-26]，非線性檢驗結果顯示:χ2=70.7,P=0.01，表明睡眠時間與2型糖尿病發病風險呈非線性劑量反應關系。以睡眠時間7.0 h/晚為參照，擬合睡眠時間與2型糖尿病發病風險關系，睡眠時間與2型糖尿病的發病風險呈U型關系(見圖6)。與參照睡眠時間7.0 h/晚比較，睡眠時間5.5、6.0、6.5 h/晚2型糖尿病的發病風險為1.20〔95%CI(1.15，1.25)〕、1.10〔95%CI(1.08，1.13)〕、1.04〔95%CI(1.03，1.05)〕，睡眠時間7.5、8.0 h/晚2型糖尿病的發病風險為1.00〔95%CI(0.98，1.01)〕、1.02〔95%CI(0.99，1.06)〕，睡眠時間8.5、9.0、9.5 h/晚2型糖尿病的發病風險為1.07〔95%CI(1.01，1.14)〕、1.14〔95%CI(1.04，1.26)〕、1.23〔95%CI(1.07，1.40)〕。

圖5　睡眠時間過長組文獻發表偏倚漏斗圖

注：中間實線代表非線性關系，兩條虛線代表95%CI；橫坐標中間有小線代表的是實際的數據點，數據點越密集，表示這個范圍的時間數據越多，模型擬合越可信

3　討論

3.1睡眠時間與2型糖尿病發病的關系本研究結果表明，睡眠時間與2型糖尿病發病相關并存在一定的劑量反應關系。這與SHAN等[9]的Meta分析結果一致。對于睡眠時間與2型糖尿病發病風險的關聯分析，本研究結果顯示，與正常組比較，睡眠時間過短組2型糖尿病發病風險增加36%，睡眠時間過長組2型糖尿病發病風險增加23%。但本研究各研究間存在較明顯的統計學異質性，可能與以下因素有關：(1)納入各研究睡眠時間的分類和2型糖尿病測量方式的不同會增加其統計學異質性；(2)數據分析的統計方法不同(不同的模型)，如Cox比例風險回歸模型或Logistic回歸模型等；(3)納入人群的人種、國籍的差異及各研究混雜因素的不同等；(4)小樣本研究的影響[18,24]。通過劑量反應分析可以更加明確哪個范圍的睡眠時間是2型糖尿病的保護因素，以利于做好糖尿病的預防。本研究結果顯示，睡眠時間在7.0～8.4 h/晚2型糖尿病發病風險最低，并提示睡眠時間<7.0 h/晚是糖尿病發病的危險因素，而且睡眠時間越短其發病率越高，睡眠時間≥8.5 h/晚2型糖尿病的發病風險亦增加。

3.2與其他Meta分析比較盡管本研究分析結果與之前的Meta分析[9-10]的結果大體一致，但亦有不同。首先，就研究樣本量來說，SHAN等[9]的Meta分析納入11個研究(共482 502例)，CAPPUCCIO等[10]納入13個研究(共107 756例)，而本研究納入了15個研究(共562 375例)，相比之下，本研究樣本量大，且納入的研究為最新、質量較高的研究[14-16,19]，這益于進一步證明睡眠時間與2型糖尿病發病風險的關系。第二，常規的Meta分析中，SHAN等[9]將睡眠時間分為睡眠時間次短、最短、次長、最長組與正常相比，而本研究和CAPPUCCIO等[10]研究一樣僅分了睡眠時間過短、過長組與正常組相比。第三，劑量反應分析方面：CAPPUCCIO等[10]未做此分析，SHAN等[9]應用Stata軟件采用廣義線性模型GLST法對其進行線性估計，以7 h/晚為參考水平，對每減少1 h/晚和每增加1 h/晚進行了線性估計。而本研究運用R軟件，采用限制性立方樣條隨機效應回歸模型擬合，并通過檢驗其二者呈非線性關系，預測2型糖尿病發病風險的具體時間點，得出的結果具體明確。結論上，CAPPUCCIO等[10]僅表明睡眠時間長短與2型糖尿病相關，沒有證明多長睡眠時間是其保護因素。SHAN等[9]認為7～8 h/晚為2型糖尿病的保護因素，而本研究認為7.0～8.4 h/晚為其保護因素，且因研究方法能夠明確2型糖尿病發病的具體時間點，結論更為詳細和具體(見表3)。

表3　本研究與既往Meta分析比較

3.3睡眠時間與2型糖尿病發病風險的可能機制國外多項研究結果表明，睡眠通過諸多機制對2 型糖尿病的發生、發展產生影響。有研究表明，褪黑素(MLT)在機體內由下丘腦視上核控制合成，呈晝低夜高的節律性，內源性的MLT起著保護機體神經內分泌損傷的作用[27]，而且MLT對亢進下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)有調節作用，對人和動物的糖穩態、T2DM有改善作用[28-29]。若夜間睡眠不足會引起MLT分泌不足，使得對神經內分泌的調節作用減弱，從而無法改善糖穩態。不僅如此，一項基于美國青年人的血漿瘦素水平和食欲評價的研究表明，睡眠不足會激活交感神經，使身體處于應激狀態，機體為了維持自身的能量平衡，提高了皮質醇水平，使血中葡萄糖水平在較高水平，或減少了抑制食欲的瘦素激素，使食欲刺激激素增高，降低飽腹感，增加饑餓程度和食欲，從而攝入大量的高熱量的碳水化合物，導致糖代謝紊亂[30]。此外，睡眠時間減少可引起白介素、C反應蛋白、腫瘤壞死因子等炎性遞質的釋放，這些炎性遞質通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性和葡萄糖轉運蛋白4的易位和表達，從而導致胰島素抵抗[31-32]。關于睡眠時間過長會增加2型糖尿病發病風險的結論性研究也不乏，但目前為止，睡眠時間過長引起糖尿病發病的機制的研究尚少，其機制仍不明確，有學者認為睡眠呼吸窘迫綜合征是睡眠時間過長的原因[33-34]。筆者猜測，睡眠時間過長可能會導致人體神疲、體倦、代謝率降低，繼而使2型糖尿病的發生風險增加。總之，本研究結論在一定程度上支持了睡眠時間與2型糖尿病發病風險呈U型關系。

3.4本研究的優點和不足本研究的亮點就在于在證實了睡眠時間與2型糖尿病發病風險有關聯的基礎上，研究了睡眠時間與2型糖尿病發病風險的劑量反應關系，而且繪制出了劑量反應關系圖。這不僅對引起2型糖尿病發病的睡眠時間進行了明確界定，為2型糖尿病的預防提供參考依據，還為健康的生活方式提供指導意義。但本研究也存在缺陷，首先，前瞻性研究屬于觀察性研究，仍然不能排除一些混雜偏倚。其次，睡眠時間的獲得方式均是自我報告，缺乏客觀評價。此外，各研究統計分析調整的混雜因素不統一,可能會對結果造成一定的影響。

綜上所述，睡眠時間過短和過長均會增加2型糖尿病的發病風險，且睡眠時間越極端2型糖尿病的發病風險率越高。目前來說，適宜的睡眠時間還未作為預防和控制2型糖尿病的策略，因此醫療保健人員和健康教育者應對睡眠的干預引起足夠的重視。

作者貢獻：查龍肖進行課題設計與實施、文獻檢索、資料收集與數據分析、撰寫論文、成文并對文章負責；周權進行課題實施、數據分析及論文修改；李風英進行資料收集與質量評價；胡波、徐復朕、劉靜芳、李菲參與資料收集；朱秀麗進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Relationship between Length of Sleep and Incidence Risk of Type 2 Diabetes:A Meta-analysis of Prospective Studies

ZHALong-xiao，ZHOUQuan，LIFeng-ying,HUBo，XUFu-zhen，LIUJing-fang，LIFei，ZHUXiu-li.DepartmentofNursing,QingdaoUniversityMedicalCollege,Qingdao266021,China

Correspondingauthor：ZHUXiu-li,DepartmentsofNursing,QingdaoUniversityMedicalCollege,Qingdao266021,China；E-mail:15820022927@163.com

ObjectiveTo investigate the relationship between length of sleep and incidence risk of type 2 diabetes and to analyze the dose-response relationship between these factors.MethodsPubMed,Web of Science,CNKI,and Wanfang Data Knowledge Service Platform were searched for prospective studies regarding the relationship between length of sleep and incidence risk of type 2 diabetes on September 22,2015.The quality of literature was evaluated,and relevant data were extracted after confounding factors were adjusted.Data were subjected to conventional meta-analysis and dose-response meta-analysis by using Stata 12.0 and R 3.2.2,respectively.ResultsFifteen studies were included.Conventional meta-analysis revealed that the incidence risk of type 2 diabetes group with very short sleep was 36%〔RR=1.36,95%CI(1.23,1.50),P<0.001〕 higher than that of the normal group.The incidence risk of type 2 diabetes group with very long sleep was 23%〔RR=1.23,95%CI(1.09,1.39),P=0.001〕 higher than that of the normal group.Subgroup analysis showed that all of the subgroups with very short sleep,except the subgroup in Europe,exhibited an increased risk of type 2 diabetes(PZ<0.05).The group with very long sleep in two types of research subgroups,in subgroups in North America,and in 5-10 year′s follow up subgroups also experienced an increased risk of type 2 diabetes(PZ<0.05).Dose-response meta-analysis demonstrated that the length of sleep and incidence risk of type 2 diabetes presented a nonlinear relationship,that was,a U-shaped relationship.Compared with the reference level of 7.0 h/night,the incidence risk of type 2 diabetes of 5.5,6.0,and 6.5 h/night were 1.20〔95%CI(1.15，1.25)〕,1.10〔95%CI(1.08，1.13)〕,and 1.04〔95%CI(1.03，1.05)〕,respectively.By comparison,the incidence risk of type 2 diabetes of 7.5 and 8.0 h/night were 1.00〔95%CI(0.98,1.01)〕 and 1.02〔95%CI(0.99,1.66)〕,respectively.Furthermore,the incidence risk of type 2 diabetes of 8.5,9.0,and 9.5 h/night were 1.07〔95%CI(1.01，1.14)〕,1.14〔95%CI(1.04，1.26)〕,and 1.23〔95%CI(1.07，1.40)〕,respectively.ConclusionExtremely short or long sleep is closely associated with the increased risk of type 2 diabetes.Less than 7.0 h/night of sleep is a risk factor of type 2 diabetes.Approximately 7.0 to 8.4 h/night of sleep is unlikely a contributing factor of the risk of type 2 diabetes.More than 8.5 h/night of sleep possibly causes an increased risk of type 2 diabetes.Therefore,a reasonable length of sleep is beneficial for the prevention of type 2 diabetes.

Diabetes mellitus,type 2；Sleep duration；Prospective studies；Meta-analysis

國家自然科學基金面上項目(81472983)

266021山東省青島市，青島大學護理學院(查龍肖，劉靜芳，李菲，朱秀麗)；常德市第一人民醫院科教科(周權)；即墨市人民醫院內分泌科(李風英)；青島市立醫院胸外科(胡波)；山東中醫藥大學中醫骨傷學(徐復朕)

朱秀麗，266021山東省青島市，青島大學護理學院；E-mail:15820022927@163.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.014

2016-04-05；

2016-07-25)