穩定性冠狀動脈疾病抗心肌缺血治療的新觀念

侯禹辰，郭　旭，蔣　昆，張大慶

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穩定性冠狀動脈疾病抗心肌缺血治療的新觀念

侯禹辰，郭旭，蔣昆，張大慶*

抗心肌缺血對治療穩定性冠狀動脈疾病十分重要。藥物與血運重建術是治療心肌缺血的兩大重要方式。藥物治療可通過減少心絞痛的發作改善患者的生活質量和預后。不同的藥物具有不同的作用機制，聯合不同的抗心肌缺血藥物，可產生協同作用，并減少不良反應，故應根據患者制定個體化聯合治療方案。對于具有心絞痛癥狀相關的大面積心肌缺血風險的患者，血運重建術可帶來更多的獲益。本文詳細介紹各種治療方式的機制、臨床證據，為針對患者制定個體化治療策略提供依據。

穩定性冠狀動脈疾??；抗心肌缺血；藥物治療；血運重建術

0　引言

穩定性冠狀動脈疾病包括一系列的臨床疾病，其特征在于冠狀動脈粥樣硬化病變而缺少急性冠脈血栓形成。穩定性冠狀動脈疾病可表現為穩定性心絞痛；另外，已知的阻塞性或非阻塞性冠狀動脈疾病亦可表現為無癥狀性的隱匿性缺血[1]。對于抗心肌缺血的治療，藥物和血運重建術是兩個重要方式。本文詳細介紹各種治療方式的機制及臨床證據，為針對患者制定個體化治療策略提供依據。

1　藥物治療

目前，藥物治療仍是減少患者心絞痛發作和提高生活質量的主要治療方式。抗缺血藥物可通過直接作用于患者的心率、后負荷、前負荷或者心肌細胞和分子水平來減少心肌細胞的需氧量，改善心肌代謝，從而起到抗缺血的療效[2]。抗缺血藥物治療應以安全地減少臨床癥狀和延長運動時間為原則[3]。目前，藥物治療可分為標準的抗缺血治療、新興的生理與代謝療法和實驗性藥物治療。

1.1標準的抗缺血藥物標準的治療方法可有效地緩解癥狀，但不能改變疾病進展的風險[3]。

1.1.3鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑可抑制高電壓激活期L型鈣通道的鈣離子內流，從而起到松弛平滑肌的作用。這類藥物具有異質性，二氫吡啶類(DHP)、非二氫吡啶類(非DHP)對心臟血管的選擇性不同[4]。在穩定性冠脈疾病患者中，鈣通道阻滯劑可減少心絞痛發作，增加運動耐量，減少硝酸甘油的使用。DHP聯合β受體阻滯劑，可降低DHP引起的反射性心動過速，增加額外的抗心肌缺血效應。各類鈣通道阻滯劑單獨應用或與硝酸酯類藥物聯合在伴有血管痙攣的冠狀動脈疾病患者的治療中均有效[4]。鈣通道阻滯劑不能改變穩定性冠狀動脈疾病的進程，也不能改善心肌梗死患者的生存率。

1.2新興抗缺血治療：生理與代謝盡管有很多新興療法，但目前尚缺乏足夠證據證明其能減少心絞痛和心肌缺血，故這些治療方法尚未在全世界范圍內廣泛使用。

1.2.1新興的生理療法伊伐布雷定是一種選擇性抑制竇房結起搏細胞If通道、降低心率的藥物，且不存在負性肌力作用。伊伐布雷定可改善最大運動耐受時間(TED)，減少每周心絞痛發作，與其他抗心肌缺血藥物的作用相似。關于伊伐布雷定安全性的研究顯示，伊伐布雷定治療組的癥狀性心動過緩、房顫和視覺障礙發生較多。嚴重的不良事件使13%的患者停用伊伐布雷定[5]。在伊伐布雷定治療慢性心絞痛患者組，其死亡和非致命性心肌梗死例數明顯增多，這與其心絞痛改善作用相矛盾，使研究者對伊伐布雷定治療慢性心絞痛的安全性提出了質疑[6]。目前，僅推薦伊伐布雷定用于治療伴有心功能不全的心絞痛患者，且劑量不宜超過7.5 mg，2次/d。

尼可地爾是煙酰胺硝酸酯，作為ATP敏感性鉀通道開放劑，具有提供NO供體和發揮抗心絞痛的作用，直接導致冠狀動脈血管擴張。此外，對改善心肌代謝有輕微作用[7]。尼可地爾對TED無改善，其不良反應是超過一半的患者出現頭痛。尼可地爾可顯著降低一級聯合終點事件，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和因胸痛意外住院，其可能是不能耐受標準抗缺血藥物患者的合理選擇[4]。

嗎多明是一種前體藥物，在肝臟中轉化為活性代謝產物[7]，具有擴張靜脈容量血管、擴張冠脈部分血管，并可通過抑制血栓烷胺起穩定血小板的作用，促進NO產生。嗎多明與長效硝酸酯類藥物具有類似的血流動力學特征。嗎多明可以改善TED，減少心絞痛發作。最常見的不良反應是頭痛和低血壓[7]。由于缺乏針對已接受抗心絞痛藥物治療患者和大規模的臨床研究，目前這種藥物尚不能被推薦使用[4]。

1.2.2新興代謝療法雷諾嗪是一種有活性的哌嗪衍生物，治療開始后3 d達到穩定的藥物濃度，主要通過CYP3A4在肝臟進行代謝。因此，禁止其與代謝途徑相似的藥物聯合應用[4]。雷諾嗪通過降低鈣超載、抑制鈉電流來減少心肌缺血，并降低與動脈缺血有關的左心室壁張力的增加。雷諾嗪對心率或血壓無影響，因此對于心率慢(<70次/min)和低血壓患者，雷諾嗪可以作為一線用藥。雷諾嗪可顯著改善TED，減少心絞痛的發作。因其對鈉離子電流獨特的作用，雷諾嗪比其他藥物對左心室肥厚的患者更有效。但其同樣可以導致QT間期延長，因此，雷諾嗪禁用于QT間期延長的患者和同時服用可能延長QT間期的藥物或伴有肝臟損害的患者。其不良反應包括頭暈、惡心、便秘等。

曲美他嗪通過抑制線粒體長鏈3酮脂酰輔酶A硫解酶，降低脂肪酸代謝，增加心肌葡萄糖代謝來改善細胞對于缺血的耐受。曲美他嗪可以顯著改善TED和減少每周心絞痛發作的次數[4]。其不良反應有疲勞、頭暈、肌肉痙攣。雖然曲美他嗪對于治療慢性心絞痛有效，但尚缺乏長期的安全性和有效性數據。

馬來酸哌克昔林通過抑制肉堿脂酰轉移酶(CPT-1)，將心肌從脂肪酸代謝轉移到碳水化合物代謝，從而增加葡萄糖和乳酸在心肌中的應用[7]。由于細胞色素P450系統的遺傳變異，可導致慢羥基化哌克昔林的聚集、磷脂的累積，出現肝毒性和外周神經病變[7]。馬來酸哌克昔林的主要不良反應包括頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、震顫。雖然哌克昔林治療在許多國家不可用或受限制，但其可用于已經行全面抗心絞痛治療的難治性心絞痛患者，但需要每3個月監測血清濃度及肝功能。哌克昔林的長期安全性未知[4]。

別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，用來預防痛風。其抗缺血效果的確切機制尚不清楚，但其可能會減少心肌氧的需求或改善血管內皮細胞功能[4]。有研究顯示，別嘌呤醇可顯著改善ST段下移時間和TED，輕微降低腦鈉肽水平，有效減少患者心絞痛的發作頻率。別嘌呤醇可作為應用多種治療仍有癥狀的患者的合理補充藥物。因為其毒性作用可發生在重度腎功能不全的患者，所以應該常規監測腎功能。

米屈肼可逆性地抑制肉毒堿的生物合成，通過降低脂肪酸氧化來提高血管張力[7]。米屈肼可以劑量依賴性的方式提高TED，但只有1 000 mg的米屈肼明顯優于安慰劑[8]。有研究評估其治療317例隨機接受米屈肼或安慰劑的患者的長期療效[7]。但仍需要更多的研究來解決其臨床應用問題。

1.3治療缺血的實驗性藥物主要針對有嚴重冠狀動脈疾病且不易接受血運重建術、死亡率高和需反復住院的患者[9]。對于晚期冠狀動脈疾病與持續性心絞痛患者，優化藥物治療特別重要。

1.3.1Rho激酶抑制劑法舒地爾是一種前體藥物，可代謝為鹽酸法舒地爾[10]。在無基礎治療患者中，用法舒地爾可顯著提高TED，同時心率保持不變，但收縮壓降低，沒有發現嚴重的不良反應。由于其抗心絞痛作用非常有限，對于已經使用基礎藥物治療的患者，法舒地爾治療沒有額外的益處。

1.3.2螯合治療螯合治療是EDTA加維生素重復給藥治療，用于北美慢性心絞痛患者。對于糖尿病患者，螯合治療可減少血運重建的需求[4]。目前有關螯合治療尚在實驗階段。

1.3.3基因治療與干細胞治療通過對缺血心肌進行血管再生、側支循環的建立來治療頑固性心絞痛[4]。血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子可直接以蛋白質或以腺病毒為載體的形式作用于心肌細胞內基因，使其轉換為上述生長因子。其通常經冠狀動脈內給藥，但也包括其他途徑，如心包給藥、冠狀動脈逆行灌注(通過冠狀動脈竇)或直接心肌內注射。對于頑固性心絞痛患者，很少有試驗評價直接向冠脈循環內注入生長因子的療效。有研究者通過腺病毒載體或注射裸質粒進入心肌來刺激血管生成，發現女性患者的臨床獲益更明顯[4]。直接注入載有血管內皮生長因子-A165的質粒到缺血心肌中，TED呈現整體效益，局部缺血得到改善。雖然上述發現認為其治療有一定效果，但其安全性仍需要進一步確認。

干細胞治療可以實現新生血管的形成。骨髓來源的內皮祖細胞可以遷移和增殖形成局部的內皮細胞，促進缺血反應性的新生血管形成。CD34+干細胞直接注射進入心肌，接受干細胞治療患者的心絞痛發作頻率和TED有明顯的改善[11]。3年不良事件的風險沒有增加[12]。一個關鍵的3期臨床試驗正在進行，其將自體CD34+細胞注射入心肌，與安慰劑組進行比較，用TED的改變作為12個月隨訪的一級終點[13]。

2　心肌血運重建術

心肌血運重建術是對有癥狀的患者或有嚴重冠狀動脈病變存在缺血的患者的主要治療方法，相對藥物治療，其在更大程度上減少缺血發生[1]。心肌缺血和斑塊負荷是穩定性冠脈疾病患者危險分層的基礎，心肌血運重建術的目標在于改善癥狀和預后[1]。新一代的藥物洗脫支架和動脈橋血管極大的改善經皮冠狀動脈介入治療(PCI)、冠狀動脈旁路移植術(CABG)患者的臨床結局[1]。與藥物治療相比，在缺少生存獲益方面仍存有爭議，而且增加了相關花費。

選擇進行血運重建術前，應進行系統的冠狀動脈病變評估，但需清楚在相當多的患者中，冠狀動脈造影可顯示管腔狹窄為40%～70%的中度病變，但狹窄的嚴重程度和流量受限引起缺血之間的關系尚不確定。如果在缺血部位的非侵入性檢查和冠狀動脈造影的結果不一致，還應對病變進行功能性評估，如血流儲備分數(FFR)等[1]。FFR通過靜脈或冠脈內注射腺苷達到最大血流量時，計算冠脈狹窄遠端的壓力和主動脈中心壓力之比來評估生理性狹窄的程度[5,14]。當缺乏缺血客觀證據特別是中等程度狹窄，應進行FFR檢查。FFR值在0.8或更低時已被用來作為決定進行血運重建術的閾值。FFR的使用可以減少50%的血運重建術，也可使死亡、心肌梗死或血運重建的風險下降20%[15]。然而，FFR只在少于10%的PCI案例中作為常規的臨床檢查，注射腺苷誘導達到血管最大舒張使其在臨床的廣泛應用受限。目前，已有非充血替代FFR的研究，如瞬時無波型比率(iFR)，其在特定的舒張期即無波形期測量冠狀動脈遠端和近端壓力的比值，在此期間靜息阻力是最低的[16]。iFR與FFR相比其總體準確率為80%[17]。目前有兩個正在進行的隨機試驗，在4 500例接受PCI治療的患者，比較iFR和FFR指導PCI對臨床事件的影響，將為有關iFR診斷地位的確立提供更多的信息。

冠脈內成像技術，如血管內超聲或光學相干層析成像(OCT)，可用來評估斑塊的形態或者通過優化支架的擴張和吻合度來提高PCI的效果。在左主干病變時，血管內超聲表現出與FFR較強的相關性[18]。OCT與FFR的相關性研究較少。

目前，iFR和OCT在臨床檢查中的常規使用，尚待臨床研究進一步驗證。

3　臨床決策

3.1血運重建還是藥物治療與單純的藥物治療相比，CABG和PCI對于緩解心絞痛更有效，在長期隨訪中這種優勢得到保持[19]。CABG相比藥物治療能提高生存率尚未得到廣泛認可。在FAME2試驗中，FFR指導PCI治療與藥物治療兩組間的死亡率和心梗發生率無明顯差異[20]。2013年的一項薈萃分析報道，與藥物治療比較，PCI的自發性心肌梗死風險更低，并有降低死亡率的傾向[21]。此外，大型網絡薈萃分析顯示，使用新一代藥物涂層支架的PCI比藥物治療的死亡風險更低[22]。藥物治療是慢性冠心病(包括接受血運重建術)患者治療的基礎。

3.2多支冠脈病變患者選擇PCI還是CABG目前有少數試驗比較了多支血管病變的冠心病患者行PCI和外科血運重建。在SYNTAX試驗中，引入了SYNTAX評分，將冠狀動脈病變解剖上的嚴重程度分為低(評分≤22)、中(23～32)、高(>32) 3類。結果顯示，CABG相對PCI可減少重復血運重建、心肌梗死的風險，尤其是SYNTAX評分>32的人群[23]。然而少數研究和一項薈萃分析證實CABG與卒中風險增加有關[24]。正在進行的FAME3試驗(NCT02100722)是一項對多支血管病變的冠心病患者進行FFR指導的PCI與CABG相比的非劣效性研究。

左主干病變傳統上是手術干預的指征。然而，有研究顯示，對于具有低、中度解剖復雜性的患者，CABG和PCI的臨床結局相當[25]。盡管在死亡和心肌梗死方面二者無明顯差異，PCI相比CABG具有更低的卒中風險和更高的靶血管血運重建風險[26]。EXCEL(NCT01205776)和NOBLE(NCT1496651)試驗目前正在進行，將為左主干病變患者選擇新型藥物涂層支架或CAGB提供新的證據。

3.3新興的侵入性治療生物可吸收支架提供了一個暫時的具備傳輸能力的血管支持，代表未來冠脈介入的發展方向，可能克服永久性金屬支架的局限性[1]。目前有兩種支架已經獲得歐洲標準(CE)標志的使用權：依維莫司洗脫支架和novolimus洗脫生物可吸收支架。生物可吸收支架可顯著降低初發型或惡化型心絞痛的發生率[27]。金屬鎂基支架能更迅速地被生物降解，正在進行臨床研究[28]。

冠狀動脈血運重建雜交術是結合手術和經皮治療的一種治療策略，通常借助微創手術通路吻合左內乳動脈與左前降支，同時借助新型藥物涂層支架行PCI治療其他的冠脈病變[1]。對于特定的多支病變的冠心病患者，雜交手術治療是可行并且安全的[29]。然而，支持雜交手術策略的證據仍然稀缺。

3.4特殊人群血運重建策略糖尿病具有系統性內皮功能失調、彌漫而嚴重的冠狀動脈粥樣硬化病變，這些疾病特征會導致血運重建后冠脈病變的加速進展、以及PCI術后新生血管內膜過度增生，這也是對于嚴重多支冠脈血管病變的糖尿病患者優先采用CABG的原因[1]。薈萃分析顯示，PCI和CABG在中、低SYNTAX評分(0～32)患者中具有相近的MACCE風險，但在高SYNTAX評分組(>32)中，PCI較CABG風險顯著增加[30]。

慢性腎病是另一個與嚴重冠狀動脈粥樣硬化性疾病相關的重要臨床合并癥[31]。晚期慢性腎病患者通常體質虛弱，并且受嚴重合并癥影響，具有高度的手術風險，導致心肌血運重建不足[31]。但臨床研究顯示，對于穩定性冠狀動脈疾病合并慢性腎病患者行血運重建治療可降低死亡率，且CABG可能優于PCI[31]。但在慢性腎病患者中仍缺乏比較PCI和CABG的大型隨機試驗。

對于嚴重的瓣膜性心臟病患者，如無冠心病，瓣膜置換術聯合CABG較單純瓣膜手術的圍手術期風險增加[1]。在合并冠心病的情況下，聯合CABG手術較單純瓣膜置換可降低圍手術期不良事件風險，并取得更好的長期生存獲益[1]。對于無法手術或手術風險高的主動脈瓣狹窄患者，推薦經導管進行主動脈瓣置換[32]。有觀察性研究驗證了經導管主動脈瓣干預術前和術中行PCI的安全性及可行性[32]。有關探究主動脈瓣置換術患者血運重建方式及最佳干預時機的隨機試驗正在進行中(ISRCTN75836930、NCT01586910、NCT01314313)。對于缺血性二尖瓣反流患者，CABG聯合二尖瓣修復較單純CABG并無益處[33]。

最后，對于需要長期口服抗凝藥(非維生素K 拮抗劑)的大多數患者，除非有極高的出血風險，新型藥物涂層支架優于金屬裸支架[14]。

3.5心肌血運重建后的藥物治療抗血小板治療是心肌血運重建術后患者二級預防的主要措施。

CABG術后使用阿司匹林能改善長期心血管結局，包括死亡率、支架通暢率及腦血管事件[1]。相反，CABG術后P2Y12受體抑制劑的作用并未確認[1]。雙聯抗血小板治療(DAPT；阿司匹林聯合P2Y12受體抑制劑)較單獨阿司匹林治療能減少靜脈橋閉塞和30 d死亡率[34]。但DAPT僅限于行非體外循環CABG術及采用大隱靜脈移植行血運重建的患者[34]。盡管缺乏證據，國際指南仍推薦非體外循環CABG術后為期1年的DAPT[35]。

DAPT對于PCI術后支架相關及原發性冠狀動脈血栓并發癥的防治具有明確的作用[14]。對于置入新型藥物涂層支架的穩定性冠狀動脈疾病患者，歐洲指南推薦術后3～6個月強制性DAPT，而美國指南則推薦12個月。但最佳的PCI術后DAPT時間仍然存在廣泛爭議[36-37]。延長DAPT時間(≥12個月vs.<12個月)可降低動脈硬化性栓塞事件的風險，但增加臨床相關出血風險和可能的全因死亡風險[36-38]。

4　結論

抗心肌缺血的治療應以患者為中心，以改善生活質量為前提。藥物治療可通過減少心絞痛的發作來減少心肌缺血對患者的影響。因抗心肌缺血藥物具有不同的作用機制，治療應根據患者的臨床合并癥和心功能制定個體化治療方案，聯合不同的抗心肌缺血藥物，可產生協同作用并減少不良反應，故應采用合理的聯合治療。對于具有心絞痛癥狀相關的大面積心肌缺血風險的患者，血運重建術可帶來更多的獲益。冠脈功能性評價FFR和病變嚴重程度評價SYNTAX評分，對指導血運重建具有重要臨床價值。無論是否行血運重建術，藥物治療在改善穩定性冠狀動脈疾病患者心血管預后方面發揮著關鍵作用，因此，抗缺血藥物治療仍然是基礎的治療方式。個體化藥物治療策略和血運重建方式的選擇應由專門的心臟團隊、多學科的醫生共同制定。

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New ideas of anti-myocardial ischemia in the treatment of stable coronary artery disease

HOU Yu-chen,GUO Xu,JIANG Kun,ZHANG Da-qing*

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Anti-myocardial ischemia therapy is important to the stable coronary artery disease.Drug therapy and myocardial revascularization are two main approaches to relieving myocardial ischemia.Drug therapy has been demonstrated to reduce the occurrence of angina and improve patients′ life quality and prognosis.Combination of anti-myocardial ischemia drugs with various pharmacological mechanisms can produce synergistic effects and reduce side effects,so the individualized strategy for the patients with stable coronary heart diseases should be established.Patients with large areas of ischemic myocardium related to angina symptoms can benefit from myocardial revascularization.In this paper,the mechanisms and clinical evidences of various treatment modalities are introduced in detail to provide basis for individualized therapy.

Stable coronary artery disease;Anti-myocardial ischemia;Medication;Myocardial revascularization

2016-01-07

中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽 110004

國家自然科學基金(81200199)

10.14053/j.cnki.ppcr.201608029