常規抗菌藥物對羊水污染后新生兒膿毒癥的預防作用

周智曌，張　峰

?

常規抗菌藥物對羊水污染后新生兒膿毒癥的預防作用

周智曌，張峰*

目的評估抗菌藥物對羊水胎糞污染后新生兒膿毒癥發展的預防作用。方法選擇2013年10月至2015年10月符合條件的新生兒250例，隨機分為研究組(抗菌藥物組，125例，一線抗菌藥物治療3 d)和對照組(無抗菌藥物組，125例)。評估兩組膿毒癥的發病率，監測所有新生兒的呼吸系統、神經系統和全身并發癥。結果研究組和對照組膿毒癥的發病率比較差異無統計學意義(4.17% vs.5.42%，P=0.63，OR=0.86，95%CI=0.32～1.73)。兩組呼吸窘迫的嚴重程度和持續時間、胎糞吸入綜合征的嚴重程度和發病率、氧療或機械通氣的需求和持續時間以及兩組并發癥(持續性肺動脈高壓、顱內出血、腹瀉、死亡、缺血缺氧性腦病等)發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論常規抗菌藥物預防不會降低羊水胎糞污染的新生兒膿毒癥的發病率。因此，在嬰兒沒有確診感染的前提下，建議避免濫用抗菌藥物。

預防；抗菌藥物；新生兒膿毒癥；羊水胎糞污染

0　引言

羊水胎糞污染是指胎兒結腸內容物進入羊膜腔，其發生率約為13%[1-2]。胎兒在宮內喘息或第一次呼吸時易導致胎糞吸入到肺部，致使胎兒患胎糞吸入綜合征。羊水胎糞污染的原因通常有3種解釋：①胎兒發育成熟引起胎兒宮內排便；②臍帶受壓引起胎兒迷走神經興奮而排便；③胎兒由于宮內缺氧使腸蠕動增加、肛門括約肌松弛而排便[3]。羊水胎糞污染后，約5%的嬰兒出現胎糞吸入綜合征，嚴重危及新生兒的呼吸系統，并且超過4%的胎糞吸入綜合征嬰兒出現死亡，后者占所有圍產兒死亡的2%[1,3]。子宮內羊水胎糞污染被假設代表胎兒細菌感染[4]，研究表明，胎糞增加了宮內感染和體外細菌生長的可能[5]。近期體外研究證實了胎糞對宿主防御系統的具體影響，胎糞抑制肺泡巨噬細胞的吞噬活性和呼吸爆發反應的作用，致使胎糞吸入綜合征患者更易受到感染[6-8]。因此，有研究者應用抗菌藥物對羊水胎糞污染的新生兒進行治療。哌拉西林/他唑巴坦是一種廣譜抗菌藥物，其中哌拉西林可以與青霉素結合蛋白結合，抑制革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌[9]，他唑巴坦是新型β-內酰胺酶的不可逆競爭性抑制劑，抑酶效果顯著[10-11]。然而，有研究表明，憑經驗使用抗菌藥物對常規胎糞吸入綜合征沒有作用[12-13]。目前，關于羊水胎糞污染的新生兒細菌感染和胎糞吸入綜合征的發病率鮮有報道。因此，本研究比較了使用抗菌藥物對羊水胎糞污染后新生兒膿毒癥發展(胎糞吸入綜合征、臨床病程、并發癥)的影響，現報道如下。

1　材料和方法

1.1資料來源2013年10月至2015年10月有1 384例孕婦在我院進行分娩，其中250例符合研究標準，并參與本研究。納入標準：足月新生兒，單胎頭位分娩兒，羊水胎糞污染。排除標準：先天性畸形兒；父母拒絕參與研究。符合條件的新生兒在出生1 h內其父母同意參與研究，并進行受試登記。該研究通過醫院倫理道德委員會批準。250例患者隨機分為2組，研究組(抗菌藥物組)125例，對照組(無抗菌藥物組)125例。記錄母親和新生兒的相關基線特征，包括膿毒癥的危險因素(延遲破膜>24 h，產熱≥38 ℃、不潔或頻繁陰道檢查≥3次、臨床絨毛膜羊膜炎、孕婦尿路感染)、胎兒宮內窘迫、胎糞濃度等。兩組人口基線特征比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　兩組患者的基線特征(例，%)

1.2膿毒癥診斷標準國際兒科膿毒癥診斷共識：膿毒癥是指感染引起的全身炎癥反應綜合征。感染是由細菌、病毒、真菌或其他病原體等造成，發熱、咳嗽和白細胞增多等提示肺部感染[14]，瘀斑和紫癜也提示感染，白細胞介素6、微血沉和C反應蛋白等可以作為輔助診斷標準。重癥膿毒癥是指膿毒癥合并心血管功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征、2個或更多器官功能障礙(呼吸、神經等)。

1.3治療方法研究組新生兒預防性應用哌拉西林/他唑巴坦(浙江昂利康制藥有限公司) 2.5 g，每6小時1次靜脈滴注，連續應用3 d；對照組患者未接受任何抗菌藥物治療。所有嬰兒均接受膿毒癥篩查和血培養實驗。膿毒癥篩查時間為出生后2、12、72 h或72 h以后，篩查指標包括總白細胞數，中性粒細胞數和不成熟中性粒細胞比率(庫爾特計數和外周血涂片檢查)，微血沉和C-反應蛋白。血培養時間為出生后2 h和2 h以后，血培養檢測指標包括金黃色葡萄球菌、革蘭陰性菌等。兩組嬰兒如果出現相應癥狀(呼吸窘迫、嗜睡、腹脹、溫度或血流動力學不穩定、低血糖、呼吸暫停或任何其他系統異常)，均需要進一步檢查(胸部X光片、動脈血氣、腰椎穿刺等)，同時，應延長研究組的抗菌藥物使用時間(>3 d)或更換抗菌藥物，對照組開始使用抗菌藥物。所有嬰兒都接受支持性護理，維持體溫、體液和血糖平衡，維持呼吸、心臟或其他系統的穩定。監測新生兒每天的生命體征(心率、呼吸頻率、血壓、血氧飽和度、呼吸窘迫)直至出院(最少72 h)或死亡。在出院后2 d、2周和4周進行隨訪，觀察新生兒膿毒癥癥狀和生命體征。本研究中無一例隨訪丟失。

1.4檢測結果主要結果是發病初期(出生72 h內)或遲發性(出生72 h后)疑似膿毒癥(臨床癥狀或膿毒癥篩選，≥2次陽性)和確認膿毒癥(血培養陽性)；次要結果包括胎糞吸入綜合征的發病率和嚴重程度，以及并發癥、缺氧缺血性腦病的發生率，住院時間和死亡率。

1.5并發癥檢測比較兩組患者并發癥(包括氣胸、持續性肺動脈高壓、顱內出血、少尿、氮血癥、腹瀉、死亡及缺血缺氧性腦病等)的發生率。

2　結果

2.1主要結局檢測主要結局是對所有嬰兒疑似和確認膿毒癥進行評估，如表2所示，對照組、研究組疑似膿毒癥的發病率分別為11.2%、8.8%，確認膿毒癥的發病率分別為5.6%、4.8%，兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2血培養監測結果共檢出金黃色葡萄球菌4例，革蘭陰性菌9例(大腸桿菌2例、假單胞菌2例、不動菌1例、克雷伯桿菌4例)。研究組、對照組分別有3例、4例出現遲發性膿毒癥(P=0.52，OR=0.75，95 %CI=0.20～1.7)。研究組有3例(2.4%)患者抗菌藥物使用時間>3 d，2例(1.6%)患者更換抗菌藥物。對照組有15例(13%)患者應用抗菌藥物，主要原因是血培養陽性13例，腰椎穿刺提示腦膜炎1例，膿毒癥篩查陽性癥狀1例，臨床癥狀提示感染(腹瀉和皮膚皰疹)5例。

表2　兩組膿毒癥發病情況比較(例，%)

2.3次要結局檢測次要結局是對所有嬰兒出生48 h內的呼吸功能進行評估，見表3。由表3可見，研究組和對照組分別有38例、35例新生兒出現呼吸窘迫，兩組分別有20例、19例新生兒需要氧療(脈搏血氧飽和度監測，SpO2<90%)，兩組差異均無統計學意義(P>0.05)。此外，兩組呼吸窘迫的嚴重程度和持續時間、胎糞吸入綜合征嚴重程度和發病率、氧療或機械通氣的需求和持續時間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.4并發癥住院期間死亡5例，其中，研究組2例，對照組3例。死亡原因：缺氧缺血性腦病伴隨持續性肺動脈高壓呼吸衰竭2例，缺氧缺血性腦病伴隨感染性休克呼吸衰竭3例。兩組并發癥發生率比較差異無統計學意義。見表4。

表3　兩組呼吸結局比較(例，%)

表4　兩組并發癥比較(例，%)

3　討論

有研究者懷疑羊水中存在胎糞會增加新生兒患膿毒癥的風險。過去研究表明，改變羊水抑菌性能的胎糞會誘發胎兒感染[1,5,15]。Craig等[6]研究也表明，降低宿主免疫反應會引起感染的增加。在胎糞吸入綜合征的臨床和影像學研究的基礎上鑒別細菌性肺炎，導致全球范圍內的醫生開始對羊水胎糞污染的胎兒使用抗菌藥物[16-17]。

最近有研究者開始質疑膿毒癥的總發病率與抗菌藥物減少或阻止通過羊水胎糞污染出生嬰兒感染有關。Wiswell等[11]通過血培養檢測發現，741例羊水胎糞污染新生兒菌血癥的發病率為0.7%，而正常的羊水新生兒菌血癥發病率為0.8%，兩者比較差異無統計學意義。Singh等[18]通過血培養陽性檢測到2.5%的新生兒患有胎糞吸入綜合征。Gosalbes等[19]發現，由于胎糞吸入而進行氣管插管的嬰兒的膿毒癥發病率與氣管插管的嬰兒比較無顯著差異。表明膿毒癥的發病率與新生兒胎糞污染無明顯相關性。

早期研究發現，胎糞吸入綜合征的嬰兒抗菌藥物對感染發病率無顯著影響，抗菌藥物組與無抗菌藥物組的膿毒癥發病率分別為4%、5%，且兩組呼吸窘迫的嚴重程度和持續時間、氧療持續時間、死亡率等均無顯著差異[11-12]，與本研究結果相似。表明預防性抗菌藥物對于羊水胎糞污染的新生兒沒有明顯的益處，使用抗菌藥物后感染和呼吸系統并發癥的發病率沒有降低，羊水胎糞污染的新生兒總死亡率沒有變化。

綜上所述，預防性應用抗菌藥物對羊水胎糞污染的新生兒膿毒癥發病率沒有顯著影響。在嬰兒沒有確診感染的前提下，建議避免濫用抗菌藥物。

[1]Siriwachirachai T,Sangkomkamhang US,Lumbiganon P,et al.Antibiotics or meconium-stained amniotic fluid in labour for preventing maternal and neonatal infections[J].Cochrane Database Syst Rev,2014,11:CD007772.

[2]Goel A,Nangia S,Saili A,et al.Role of prophylactic antibiotics in neonates born through meconium-stained amniotic fluid (MSAF)-a randomized controlled trial[J].Eur J Pediatr,2015,174(2):237-243.

[3]Hofer N,Jank K,Strenger V,et al.Inflammatory indices in meconium aspiration syndrome[J].Pediatr Pulmonol,2016,51(6):601-606.

[4]Mathai E,Christopher U,Mathai M,et al.Is C-reactive protein level useful in differentiating infected from uninfected neonates among those at risk of infection[J].Indian Pediatr,2004,41(9):895-900.

[5]Pariente G,Peles C,Perri ZH,et al.Meconium-stained amniotic fluid--risk factors and immediate perinatal outcomes among SGA infants[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2015,28(9):1064-1067.

[6]Craig S,Lopez A,Hoskin D,et al.Meconium inhibits phagocytosis and stimulates respiratory burst in alveolar macro-phages[J].Pediatr Res,2005,57(6):813-818.

[7]Yamada T,Minakami H,Matsubara S,et al.Meconium-stained amniotic fluid exhibits chemotactic activity for polymorphonuclear leukocytes in vitro[J].J Reprod Immunol,2000,46(1):21-30.

[8]Yamada T,Matsubara S,Minakami H,et al.Chemotactic activity for polymorphonuclear leukocytes:meconium versus meconium-stained amniotic fluid[J].Am J Reprod Immunol,2000,44(5):275-278.

[9]陳季志,孫建法,李冰,等.哌拉西林/他唑巴坦治療急性卒中相關性肺炎臨床分析[J].中華醫院感染學雜志,2010,20(12):1787-1788.

[10]黃旭梅,戴海岳,王凱華,等.哌拉西林/他唑巴坦聯合左氧氟沙星治療下呼吸道醫院感染的療效評價[J].中華醫院感染學雜志,2011,21(9):1884-1886.

[11]李眉，韋丹.PICu細菌感染特點及耐藥分析[J].中國小兒急救醫學,2014,21(2):93-96,100.

[12]Basu S,Kumar A,Bhatia BD,et al.Role of antibiotics in meconium aspiration syndrome[J].Ann Trop Pediatr,2007,27:107-113.

[13]Lin HC,Su BH,Tsai CH,et al.Role of antibiotics in management of non-ventilated cases of meconium aspiration syndrome without risk factors for infection[J].Biol Neonate,2005,87:51-58.

[14]范含笑，韓笑，尹曉娟.新生兒膿毒癥研究進展[J].中國小兒急救醫學,2014,21(8):539-542.

[15]Wiswell TE,Henley MA.Intratracheal suctioning,systemic infection and the meconium aspiration syndrome[J].Pediatrics,1992,89:203-207.

[16]Yurdak?k M.Meconium aspiration syndrome:do we know[J].Turk J Pediatr,2011,53(2):121-129.

[17]Shah GS,Budhathoki S,Das BK,et al.Risk factors in early neonatal sepsis[J].Kathmandu Univ Med J (KUMJ),2006,4(2):187-191.

[18]Singh BS,Clark RH,Powers RJ,et al.Meconium aspiration syndrome remains a significant problem in the NICU:outcomes and treatment patterns in term neonates admitted for intensive care during a ten-year period[J].J Perinatol,2009,29:497-503.

[19]Gosalbes MJ,Vallès Y,Jiménez-Hernández N,et al.High frequencies of antibiotic resistance genes in infants′meconium and early fecal samples[J].J Dev Orig Health Dis,2016,7(1):35-44.

Prophylactic effect of routine antibiotics in neonatal sepsis due to meconium-stained amniotic fluid

ZHOU Zhi-zhao,ZHANG Feng*

(Department of Neonatology,Model District Hospital of Yangling,Xianyang 712100,China)

ObjectiveTo evaluate the prophylactic effect of routine antibiotics on neonatal sepsis due to meconium-stained amniotic fluid.MethodsTotally 250 eligible neonates in our hospital from October 2013 to October 2015 were randomized into 2 groups according to whether to use first-line antibiotics for 3 d.The incidences of sepsis in study group (n=125) and control group (n=125) were evaluated,and the respiratory,neurological,and systemic complications of all the neonates were monitored.ResultsThere was no significant difference in the overall incidence of sepsis between study group and control group (4.17% vs.5.42%,P=0.63,OR=0.86,95%CI=0.32～1.73).No significant difference was found between the two groups in the duration and severity of respiratory distress,the severity and incidence of meconium aspiration syndrome,the requirement and duration of oxygen therapy or ventilation,and the complications (including persistent pulmonary hypertension,intracranial hemorrhage,diarrhea,mortality and hypoxic ischemic encephalopathy).ConclusionRoutine prophylatic antibiotics will not decrease the incidence of neonatal sepsis due to meconium-stained amniotic fluid,so we suggest that the antibiotics abuse should be avoided when the neonates infection has not been confirmed.

Prophylactic;Antibiotics;Neonatal sepsis;Meconium-stained amniotic fluid

2016-01-06

咸陽市楊凌示范區醫院新生兒科，陜西 咸陽

712100

10.14053/j.cnki.ppcr.201608020