吉西他濱膀胱灌注化療的臨床研究

許　濤，李際桐，楊德君，隋玉東，李京佳

?

吉西他濱膀胱灌注化療的臨床研究

許濤*，李際桐，楊德君，隋玉東，李京佳

目的探討吉西他濱膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)術后復發的療效和安全性。方法選擇90例NMIBC患者，經尿道膀胱癌電切術(TUR-BT)后，隨機分成3組，每組30例。G1組給予1 000 mg吉西他濱膀胱灌注，G2組給予2 000 mg吉西他濱膀胱灌注，P組給予吡柔比星30 mg膀胱灌注。觀察并比較三組的腫瘤復發率及不良反應。結果隨訪3～24個月，中位隨訪15個月。G1組、G2組、P組的2年腫瘤復發率分別為13.33%、16.67%、43.33%，G1組、G2組的腫瘤復發率低于P組(P<0.05)，但G1組、G2組比較差異無統計學意義(P=0.72)；三組不良反應發生率分別為23.33%、26.67%、33.33% (P>0.05)。不良反應主要表現為尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，經過對癥治療后緩解，均未發生嚴重的不良反應。結論吉西他濱膀胱灌注化療在預防NMIBC術后復發方面療效較好，有較高的臨床價值。

膀胱腫瘤；膀胱灌注；非肌層浸潤性；吉西他濱

0　引言

膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤。近年來，國內膀胱癌的發病率呈現逐年增長的趨勢[1]。在初次就診的膀胱癌患者中，70%～80%的患者為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)[2]。目前，NMIBC治療主要采用經尿道膀胱癌電切術(TUR-BT)配合術后膀胱灌注化療，其中膀胱灌注的目的是為了防止腫瘤的復發，延長患者的疾病進展。研究表明，常規的灌注藥物在療效上無明顯差異[3-5]。因此，尋找一種安全有效的灌注藥物，以阻止腫瘤復發成為臨床醫生的任務。本研究選取我院在2011年3月至2013年7月收治的90例NMIBC患者，所有患者均于TUR-BT術后分別接受吉西他濱、吡柔比星膀胱灌注治療，通過隨訪，觀察并比較腫瘤的復發率及不良反應發生率，現將治療效果報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取我院2011年3月至2013年7月收治的90例患者為研究對象，TUR-BT術后病理證實為非肌層浸潤性膀胱癌。男62例，女28例，年齡31～83歲，單發腫瘤54例，多發腫瘤36例。WHO組織學分級：Ⅰ級34例，Ⅱ級38例，Ⅲ級18例。按國際聯合抗癌協會(UICC)分期：Ta 39例，T1 51例。按隨機數字表法將90例患者隨機分為3組，每組30例。G1組給予1 000 mg吉西他濱灌注，G2組給予2 000 mg吉西他濱灌注，P組給予30 mg吡柔比星灌注。三組患者在性別、年齡、組織學分期和TNM分期等方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　三組患者臨床資料分析(例)

1.2治療方法90例患者行TUB-RT術后即刻開始膀胱灌注化療。G1組采用吉西他濱1 000 mg膀胱灌注，G2組采用吉西他濱2 000 mg膀胱灌注，兩組均以50 mL生理鹽水稀釋，P組采用吡柔比星30 mg+50 mL生理鹽水。膀胱灌注前囑患者排空尿液，每15 min變換1次體位(仰、俯、左、右側位)，灌注液在膀胱中保持1 h后排出，三組患者膀胱灌注均為每周1次，持續8次，以后改為每月1次，持續1年。

1.3觀察指標所有患者隨訪3～24個月，平均15個月。隨訪期間，記錄血常規、尿常規、肝腎功能及不良反應，2年內每3個月例行1次膀胱鏡檢查，每半年行胸片、泌尿系彩超、盆腔CT檢查1次，觀察并比較三組患者的腫瘤復發率和不良反應發生率。治療隨訪期間出現腫瘤復發及嚴重不能耐受的不良反應的患者退出本研究。

1.4統計學方法應用SPSS 17.0軟件進行統計分析，腫瘤的復發率及不良反應發生率比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1三組患者的復發率比較隨訪2年期間，無1例患者失訪。腫瘤復發22例，退出本研究。G1組、G2組、P組患者的2年腫瘤復發率分別為13.33%、16.67%、43.33%。見表2。G1組與P組比較差異有統計學意義(χ2=6.65，P=0.01)，G2組與P組比較差異有統計學意義(χ2=5.08，P=0.02)，即吉西他濱組的2年腫瘤復發率低于常規化療組(P<0.05)，而G1組與G2組比較差異無統計學意義(χ2=0.131，P=0.718)。

2.2三組患者的不良反應比較吉西他濱組隨訪期間未發生惡心、嘔吐等胃腸道反應，未發生嚴重的血液學毒性反應，也無肝、腎功能損害。有15例患者出現局部不良反應，主要表現為尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，其中G1組7例，G2組8例。P組發生不良反應10例，其中膀胱刺激癥狀9例，胃腸道反應1例。三組患者膀胱刺激不良反應癥狀多于灌注后3 d內好轉，無需治療；膀胱刺激癥狀較重者，行延遲灌注化療，并囑患者大量飲水后癥狀可緩解。三組不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表2　三組患者的復發率比較

注：與P組比較，*1P=0.01，*2P=0.02；與G1組比較，#P=0.718

表3　三組患者不良反應比較(例)

3　討論

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，大多數患者初發為非肌層浸潤性膀胱癌。臨床上采用經尿道膀胱腫瘤電切術進行治療，但術后復發率較高，可達50%～70%，大多數患者于術后2年內復發[6]。引起腫瘤復發的原因包括膀胱黏膜持續接觸致癌物質，手術未完整切除病灶造成的腫瘤殘留，腫瘤的多中心或多病灶生長，術中腫瘤細胞脫落再種植等[7]。影響NMIBC復發進展的危險因素包括：腫瘤的大小、數量、分期、分級、復發的頻率及是否存在原位癌[8]。NMIBC的術后復發和進展是影響膀胱癌預后的重要因素。大量的臨床試驗證實，采用化療藥物定期進行膀胱灌注能有效預防NMIBC術后的復發[9]。目前，臨床上常用的膀胱癌術后灌注化療藥物包括：吡柔比星、表柔比星、表阿霉素、絲裂霉素、羥基喜樹堿等。經臨床研究顯示，常規的膀胱灌注化療藥物在療效上并沒有明顯差異。卡介苗作為膀胱癌灌注治療的首選藥物，由于其不良反應嚴重，且較難獲得，國內已很少應用。理想的膀胱灌注藥物應對腫瘤細胞敏感，迅速在膀胱黏膜內達到有效濃度，且全身吸收少，對膀胱及全身毒副作用小。

吉西他濱是一種新型的脫氧胞苷類似物，作為NMIBC膀胱灌注化療藥物，發揮重要的藥理特性。首先，吉西他濱能殺滅膀胱內種植的腫瘤細胞；其次，吉西他濱的低分子量和高脂溶性使其能充分被腫瘤細胞吸收而發揮細胞毒性作用；最后，吉西他濱有較高的血漿清除率，進入體循環后能很快被清除，降低了全身毒性的風險。吉西他濱作為細胞周期特異性藥物，其代謝產物主要作用于細胞DNA合成期(S期)，同時阻斷細胞增殖由G1期向S期過渡。吉西他濱可進入RNA分子中，抑制RNA分子的合成，雙重發揮細胞毒性作用。對于晚期膀胱癌患者，采用含吉西他濱的全身聯合化療方案，有較好的治療效果，且較其他方案不良反應少，已成為目前標準的一線治療方案[10]。對于膀胱灌注化療也同樣有效[11]。近年來，吉西他濱的應用越來越廣泛[12-13]。

本研究結果顯示，吉西他濱灌注組的2年腫瘤復發率顯著低于常規化療藥物吡柔比星灌注組，且吉西他濱1 000 mg組與吉西他濱2 000 mg組比較差異無統計學意義，表明不同劑量吉西他濱的療效無明顯差異，且三組間不良反應無明顯差異。Brausi等[14]研究結果表明，TUR-BT術后給予2 000 mg吉西他濱膀胱灌注，對于Ta-T1期膀胱癌患者安全有效，且耐受較好。本實驗同樣證實，吉西他濱膀胱灌注期間未發生嚴重不良反應，其不良反應主要為尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，經對癥治療可緩解，因此，可認為吉西他濱在預防NMIBC術后復發有更好的療效和安全性。

綜上所述，吉西他濱膀胱灌注在預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發方面的療效較好，安全性較高，能提高患者的生存質量，具有重要的臨床價值。由于本研究病例數較少，隨訪時間較短，兩組不同劑量的吉西他濱在療效及不良反應方面無明顯差異，而哪種劑量較為合適有待進一步研究。

[1]韓蘇軍,張思維,陳萬青,等.中國膀胱癌發病現狀及流行趨勢分析[J].癌癥進展,2013,11(1):89-95.

[2]余杰,王玉杰,劉玉新,等.2μm激光治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤的Meta分析[J].中國組織工程研究,2013,17(53):9251-9260.

[3]曹文,周治軍.不同藥物膀胱灌注化療對膀胱癌術后復發的影響[J].現代泌尿生殖腫瘤雜志,2010,2(3):155-157.

[4]趙偉,夏木楠,敖金,等.淺表性膀胱癌術后膀胱灌注吡柔比星/羥喜樹堿的臨床觀察[J].現代泌尿生殖腫瘤雜志,2011,3(3):154-156.

[5]徐新宇,董堅.吡柔比星和絲裂霉素膀胱癌術后灌注療效研究[J].中國醫師進修雜志,2010,33(11):47-49.

[6]Hasser W,Droller MJ.Current concepts in assessment and treatment of bladder cancer[J].Curr Opin Urol,2000,10(4):291-299.

[7]Uekado Y,Hirano A,Shinka T,et al.The effects of intravesical chemoimmunotherapy with epirubicin and bacillus Calmette-Guérin for prophylaxis of recurrence of superficial bladder cancer:a preliminary report[J].Cancer Chemother Pharmacol,1994,35(Suppl):S65-S68.

[8]Sylvester RJ,Van der Meijden AP,Oostedinck W,et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta Tl bladder cancer using EORTC risk tables:a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials[J].Eur Urol,2006,49(3):466-477.

[9]Hara I,Miyake H,Takechi Y,et al.Clinical outcome of conservative therapy for stage T1,grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder[J].Int J Urol,2013,10(1):19-24

[10]Bellmunt J,Orsola A,Wiegel T,et al.Bladder cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2011,22(Suppl 6):vi45-vi49.

[11]Grossman HB,O′Donnell MA,Cookson MS,et al.Bacillus calmette-guérin failures and beyond:contemporary management of non-muscle-invasive bladder cancer[J].Rev Urol,2008,10(4):281-289.

[12]Di Lorenzo G,Perdonà S,Damiano R,et al.Gemcitabine versus bacille Calmette-Guérin after initial bacille Calmette-Guérin failure in non-muscle-invasive bladder cancer:a multicenter prospective randomized trial[J].Cancer,2010,116(8):1893-1900.

[13]Gontero P,Cattel L,Paone TC,et al.Pharmacokinetic study to optimize the intravesical administration of gemcitabine[J].BJU Int,2010,106(11):1652-1656.

[14]Brausi MA,Gontero P,Altieri V,et al.Can gemcitabine instillation ablate solitary low-risk non-muscle-invasive bladder cancer? Results of a phase Ⅱmarker lesion study[J].Urol Int,2011,87(4):470-474.

Study of gemcitabine intravesical chemotherapy

XU Tao*,LI Ji-tong,YANG De-jun,SUI Yu-dong,LI Jing-jia

(Department of Urology,Fourth Affiliated Hospital,Harbin Medical University,Harbin 150001,China)

ObjectiveTo discuss the therapeutic effect and safety of gemcitabine intravesical chemotherapy in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC).MethodsNinety patients with NMIBC receiving transurethral bladder tumor resection (TUR-BT) were randomly divided into 3 groups (30 cases in each group).Group G1 received intravesical gemcitabine 1 000 mg,group G2 received gemcitabine 2 000 mg,and group P received 30 mg of pirarubicin.The rate of tumor recurrence and adverse effects of 3 groups were evaluated.ResultsAll the patients were followed up for 3～24 months with 15 months as the median.The 2-year tumor recurrent rates of 3 groups were 13.33%,16.67% and 43.33%,respectively.The tumor recurrence rate in group G1 and group G2 was lower than that of group P (P<0.05),but no significant difference was found between group G1 and group G2 (P=0.72).The adverse reaction rates of the 3 groups were 23.33%,26.67% and 33.33%,respectively (P>0.05).Adverse reactions mainly characterized by frequent urination,urinary urgency and pain were relieved after symptomatic treatment.No serious adverse effect was observed.ConclusionThe therapeutic effect of intravesical gemcitabine in preventing postoperative recurrence in patients with NMIBC is good with high level of clinical value.

Urinary bladder neoplasms;Intravesical instillation;Non-muscle invasive;Gemcitabine

2015-12-25

哈爾濱醫科大學附屬第四醫院泌尿外科，哈爾濱 150001

黑龍江省衛生廳科研課題(2011-163)

10.14053/j.cnki.ppcr.201608007