基于專利分析的誘導多能干細胞發展態勢研究

李雪犁，秦祖龍，程三飛

(國家知識產權局專利局專利審查協作湖北中心，湖北 武漢 430070)

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基于專利分析的誘導多能干細胞發展態勢研究

李雪犁，秦祖龍，程三飛

(國家知識產權局專利局專利審查協作湖北中心，湖北 武漢 430070)

對國內外誘導多能干細胞研究有關政策和計劃進行解讀，采用定性定量的研究方法，對誘導多能干細胞領域的專利產出進行分析，探討相關領域未來的發展趨勢，并以提高我國科技競爭力為出發點，對我國誘導多能干細胞相關領域的發展提供對策與參考意見。

誘導多能干細胞；專利分析；中國；建議

誘導多能干細胞(induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)，是將一系列誘導因子導入到成熟體細胞中，并重編程為具有類似胚胎干細胞(Embryonic Stem Cell，ESC)特征的一種多能干細胞[1]。因iPSC避開了利用人體胚胎提取干細胞的倫理道德制約，避免了異體移植免疫排斥的風險，同時在建立疾病模型、藥物篩選和開發等領域具有重大潛在價值，使其在2006年由山中伸彌(Yamanaka S)研究團隊首次獲得之后，迅速成為干細胞乃至生物醫學領域的研究熱點。2012年諾貝爾生理學與醫學獎授予了山中伸彌和約翰·伯特蘭·格登(John B. Gurdon)，以表彰他們在細胞重編程研究領域的杰出貢獻[2]。

iPSC技術的出現給干細胞研究帶來了一種新的手段，其廣泛的應用前景和經濟效益使該領域以驚人的速度飛快發展，各國政府都把干細胞研究列為重要支持方向，并且在國際上相關專利的申請量也迅速增長。本文對國內外iPSC研究有關政策和計劃進行解讀，并通過對iPSC領域專利的整體情況進行分析，揭示該技術領域發展的現狀與趨勢，以提高我國科技競爭力為出發點，對我國iPSC相關領域的發展提供對策與參考意見。專利檢索數據庫為德溫特世界創新專利索引庫(Derwent Innovations Index)，檢索時間范圍為1985～2015年，檢索日期為：2016年3月27日(專利申請到專利公開有18個月的滯后期，因此2014年之后的數據僅供參考)。

1　若干國家iPSC的研究政策和計劃

1.1美國

無論從基礎研究還是臨床角度，美國干細胞和再生醫學研究都處于全球領先地位。人類胚胎干細胞一直是美國最受爭議的研究領域之一[3]。此前，美國前總統布什對此領域研究所持的嚴謹政策使得美國干細胞研究受阻，然而在iPSC被報道的第3年，美國食品與藥品管理局(FDA)批準了全球首宗人類胚胎干細胞治療臨床試驗；2009年總統奧巴馬簽署政令，美國政府經費對胚胎干細胞研究開放綠燈[3]。這一里程碑式的政策轉變在國際間產生了巨大的反響，為干細胞研究注入了新的活力。

近年來，美國國立衛生院(NIH)大幅提高干細胞研究的投入資金，2002～2011年共計投入80.68億美元支持干細胞研究[4]。2010年4月，NIH四月份宣布籌建iPSC中心。2011年6月，NIH批準允許使用的人類胚胎干細胞系已到達105個。在NIH的推動下，美國正以每年5億美元的資助力度推進轉化醫學研究，特別是干細胞與再生醫學領域。2012年資助建立起60個研究中心。此外，美國許多州政府也實施了干細胞推進計劃，同時，美國眾多著名高校和研究所都成立了專門的干細胞與再生醫學研究所和研究中心。如哈佛干細胞研究所、匹茲堡大學McGowan再生醫學研究所、斯坦福大學醫學院癌癥與干細胞生物學醫學研究所、德克薩斯健康研究所干細胞中心等[5]。目前美國在該領域比較有影響力的州立研究所，還包括伊利諾伊再生醫學研究所(IRMI)，俄亥俄干細胞和再生醫學中心等。斯坦福醫學院宣布建立全球第一個干細胞生物學與再生醫學博士學位項目，旨在培養干細胞領域的領軍人才。

1.2日本

2006年Yamanaka領銜取得iPSC研究重大突破，堅定了日本政府加大以干細胞工程為核心技術的再生醫學領域的投入決心。繼2007年Yamanaka團隊報道了人類iPSC后，日本政府對于iPSC的研究給出了強有力的支持。2007～2012年，文部科學省投入70億日元，用于支持非胚胎性干細胞等再生醫療領域的研究[4]，且新投入的經費將重點用于開發iPSC的方法，以及建立并完善iPSC細胞庫[6]。由教育部、文化部、體育部、科技部聯合推出的再生醫療研究五年計劃，集合了京都大學、慶應義塾大學、東京大學、理化研究所等4家iPSC研究機構，建立了再生醫學工程，為iPSC的研究提供服務，與此同時也建立了iPSC研究的網絡系統。

1.3中國

我國政府對干細胞研究非常重視。“十一五”期間，“973計劃”、“863計劃”和發育與生殖研究國家重大科學研究計劃大力支持干細胞的基礎研究、關鍵技術和資源平臺建設[4]，在干細胞研究及轉化應用領域取得了一批標志性成果，使得我國在干細胞研究領域的國際影響力顯著提升。

“十二五”期間，我國政府對干細胞研究的新一輪支持，并將iPSC技術研究列為主要任務之一。科技部設立了干細胞與再生醫學的“973”和“863”專項，科技部和自科委都啟動了多項干細胞研究課題[4]。中科院已將干細胞和再生醫學研究列入未來戰略性科技先導專項，在“十二五”期間，計劃投入9億元人民幣資助80個以上的實驗室開展相關研究，并已經構建了干細胞研究網絡。

我國對iPSC研究的重視在重大科技規劃實施中有鮮明的體現。從資助項目來看，2007～2009年分別啟動了3項、2項和4項iPSC研究項目。這些項目資助強度較高，一般都在1 500萬元左右。基礎研究的高強度、高密度支持，也從側面表明iPSC研究基本還處于基礎研究階段。國家自然科學基金作為支持自由探索性研究的重要機制，對iPSC給予了廣泛的關注。從承擔項目的機構來看，主要分布于中國科學院生命科學研究機構(主要包括上海生命科學研究院、北京動物研究所、昆明動物研究所、廣州生物醫藥與健康研究院)、中國人民解放軍軍事醫學科學院、中山大學、同濟大學、復旦大學等。未來的一到兩年，中國政府對干細胞研究的經費投入將持續增加，隨著人才引進力度的增加，中國目前已有100余個獨立的課題組在進行與干細胞相關的研究，而這一數目還在迅速增長。

1.4歐盟

英國擁有全歐洲最寬松的干細胞研究政策環境，它不僅是世界上首個將基于治療性克隆研究的人體細胞核移植研究合法化的國家，還成立了全球第一個政府性干細胞銀行[5]。2007年德國政府也表示把干細胞研究經費從500萬歐元增加到1000萬歐元用于非胚胎干細胞的研究，2008年立法允許研究人員使用進口胚胎干細胞，2014年，歐洲藥監局人類醫藥產品委員會向歐洲藥監局正式推薦首個干細胞藥品“Holoclar”。

歐盟議會于2006年通過了干細胞研究撥款法案。歐盟從第六框架計劃開始對干細胞研究進行資助，第七框架計劃在明確規定了相關倫理問題后繼續跟進資助。由于轉化研究特別是干細胞與再生醫學領域在全球備受關注，歐盟每年用于與健康相關的轉化性研究預算為60億歐元。而英國在近5年內已投資4.5億英鎊用于轉化性研究中心的建設。

2　iPSC專利技術態勢分析

2.1iPSC專利申請量分析

專利已成為科技發展的重要指標，專利制度的安排以及專利的產出，都反映了與技術創新的密切關系[7]。圖1從宏觀上展示了iPSC領域專利申請數量隨年代的變化趨勢。全球首個iPSC相關專利于日本2008年9月12日(優先權日：2005年12月13日)被授予專利權。自從iPSC問世以來，2007～2012年間，世界iPSC專利量呈現出迅猛增長的態勢，之后在較高的水平上保持平穩，表明iPSC相關專利技術已進入了快速發展軌道。

圖1　iPSC專利申請數量年度分布

2.2iPSC專利申請區域分布分析

目前，iPSC技術呈現集聚發展的態勢，主要集中分布在美國、日本、加拿大、韓國、中國等國家。其中美國申請量最大，達598件，占全球專利申請總量的40%，可見美國在iPSC研究領域中占據主導地位。而日本作為iPSC技術的引領者，是目前亞太地區申請專利數最多的國家，申請量達328件(圖2)。

圖2　iPSC專利申請區域分布

2.3iPSC領域研究人員與研究技術的變化趨勢分析

由2007～2015年iPSC領域研究人員(圖3)與研究技術(圖4)的變化趨勢來看，自2009年起，新增科研人員和新增技術的數目均在迅速增加，且在較高的水平上保持平穩，說明iPSC領域是個正在蓬勃發展的熱門領域。

圖3　iPSC領域研究人員情況

圖4iPSC領域研究技術情況

2.4iPSC領域專利技術生命周期分析

iPSC專利技術生命周期可以反映iPSC領域技術所處的發展階段以及推測未來的技術發展趨勢。由圖5可知，iPSC技術從2007年出現專利申請開始，到2012年，專利申請件數與專利申請人數量逐年增加，說明該技術正處于技術成長期，且技術發展前景可期。從2012年到2015年出現的波動情況來分析，2016年的技術發展又將是一個上升趨勢。

圖5　iPSC領域專利技術生命周期圖

2.5iPSC領域主要專利權人、發明人情況分析

專利申請量排名前10的專利權人中(表1)，京都大學作為iPSC研究的引領機構占據榜首。而排名第四的中國科學院廣州生物醫藥健康研究院，是我國唯一入圍前10的機構。這10家機構中，美國機構占了6家，體現出美國在該領域研究中所起的主導地位。從機構類型上看，8家是高校或者研究機構，另外2家分別為企業和醫院。

表1　iPSC領域申請量排名前10的專利權人及其相關信息

結合表2，iPSC領域專利申請量排名第一的發明人，是作為iPSC研究引領人的山中伸彌(Yamanaka)，而我國中科院廣州生物醫藥健康研究院的裴端卿排名第二。并且在排名前5的發明人中，來自京都大學占據了3席，體現出京都大學在iPSC領域的技術人才優勢。

表2　iPSC領域申請量排名前5的發明人

2.6iPSC專利申請的技術布局分析

國際專利分類號(IPC)包含了專利的技術信息，通過對iPSC相關專利進行IPC統計分析，可以了解iPSC專利主要涉及的技術領域和技術重點。由圖6可知，專利大都分布在C12N5，C12N15，C12Q1，A61K35等領域，即iPSC的培養及其在突變或遺傳工程中的應用和其檢測方法。

圖6　iPSC領域主要IPC分類號分布

3　結論及建議

iPSC技術的出現被認為是生命科學和再生醫學研究領域的一場革命，也是細胞生物學發展的里程碑。通過對國內外iPSC研究有關政策和計劃的解讀，以及借助專利文獻計量分析，我們了解到iPSC研究領域是當今前沿熱點研究領域，正處于蓬勃發展的上升階段。我國的iPSC研究雖然得到國家的大力支助，在全球范圍內具有一定的競爭力，但不論從研究團隊的數量、技術創新、發展規劃等方面都和美國、日本等發達國家存在一定差距。隨著各國政府對干細胞領域研究政策的逐步放開，iPSC技術在各個研究方向都將會有更多新的突破，其發展對維護人類的健康具有非常重要的意義。此外，iPSC技術還具有巨大的商業化應用前景，因此更需要提前做好iPSC研究工作的科學規劃和專利布局。

我國應結合目前現狀，制定適合自身iPSC技術發展的技術路線和戰略規劃。成立iPSC研究網絡中心和細胞庫，實現資源的共享；加強人才的培養和引進，以及與國外一流研究團隊的交流合作，促使我國更多研究機構盡快加入到國際專利的競爭行列中；政府也應予以更多政策和資金上的扶持，促進企業與研發機構的合作，讓iPSC技術走出實驗室，加快走向市場化運作；同時，更要加強iPSC領域人才知識產權保護意識的培養，把握技術熱點，提前在全球主要iPSC技術發展國家進行專利布局。

[1]Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors[J]. Cell, 2006,126(4):663-76.

[2]Nobelprize. The Nobel assembly at Karolinska Institutet has today decided to award the Nobel Prize in physiology or medicine 2012 jointly to John B. Gurdon and Shinya Yamanaka for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent[EB/OL]. (2012-10-08). [2012-10-08].http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/press.html

[3]黃小茹.干細胞研究的倫理爭議及對政策的影響[J].自然辯證法通訊,2016,38(2):93-98.

[4]孟安明,張思光.干細胞研究中的倫理、法律、社會問題及科學共同體的責任[J].科學與社會,2013,3(1):54-62.

[5]段秋月.我國干細胞領域研究狀況的計量分析[D].河南:河南師范大學,2015年.

[6]Cyranoski D. Stem-cell pioneer banks on future therapies[J].Nature,2012,448(7410):139.

[7]王燕玲.基于專利分析的行業技術創新研究: 分析框架[J].科學研究,2009,27(4):622-628.

責任編輯喻曉敏

Q291

A

1003-8078(2016)03-0120-05

2016-05-06

10.3969/j.issn.1003-8078.2016.03.29

李雪犁，女，湖北武漢人，助理研究員，博士，主要研究方向為生物領域。