阿托伐他汀仿制藥和原研藥療效與安全性的系統評價

蔡曉容，王紅梅，周俊文，劉　維，翟所迪#（.北京大學第三醫院藥劑科，北京　009；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京　009；3.北京市延慶縣醫院，北京　0200）

阿托伐他汀仿制藥和原研藥療效與安全性的系統評價

蔡曉容1，2＊，王紅梅1，3，周俊文1，2，劉維1，翟所迪1#（1.北京大學第三醫院藥劑科，北京100191；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京100191；3.北京市延慶縣醫院，北京102100）

目的：系統評價阿托伐他汀仿制藥和原研藥的療效與安全性，為臨床選擇提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，納入比較仿制阿托伐他汀（試驗組）和原研阿托伐他汀（對照組）療效與安全性的隨機對照試驗（RCT）。由兩位研究員根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取并評價質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：納入16項RCT，共2 077例患者。Meta分析結果顯示，與對照組比較，試驗組在降低總膽固醇（TC）［MD=-0.06，95%CI（-0.14，0.01），P=0.11］、三酰甘油（TG）［MD=-0.00，95%CI（-0.08，0.08），P=0.99］、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［MD=-0.07，95%CI（-0.16，0.01），P=0.09］，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）［MD=-0.00，95%CI（-0.03，0.03），P=0.96］和發生主要心血管事件（MACE）［OR=1.18，95%CI（0.71，1.97），P=0.52］等方面的差異均無統計學意義；安全性方面，試驗組在導致丙氨酸轉氨酶（ALT）升高［OR=1.08，95%CI（0.51，2.30），P= 0.83］、肌肉疼痛發生率［OR=2.46，95%CI（0.70，8.65），P=0.16］和胃腸道不良反應發生率［OR=1.11，95%CI（0.64，1.95），P=0.71］方面與對照組比較亦無顯著性差異。結論：阿托伐他汀的仿制藥和原研藥均能有效降低血脂水平，且安全性相似。

阿托伐他汀；仿制藥；原研藥；Meta分析；系統評價

仿制藥系指與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用的仿制品［1］。中國作為仿制藥大國，臨床上使用的多數藥物均為仿制藥，仿制藥的質量亦成為各方面關注的重點。2012年《國家藥品安全“十二五”規劃》中提出對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價。根據世界衛生組織（WHO）的定義，藥物等效性分為藥學等效性、生物等效性和治療等效性［2］。仿制藥質量一致性的理想狀態是達到治療等效性，然而治療等效性的數據只能從上市后的臨床研究中獲取。

阿托伐他汀是一種強效降脂藥，通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，減少肝細胞合成儲存膽固醇，加快低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的代謝清除，從而降低血液中總膽固醇（TC）和LDL-C的水平［3-4］。阿托伐他汀的仿制藥和原研藥均已上市多年，但對于兩者臨床等效性尚無全面、系統的評價。因此，本研究采用系統評價的方法，比較阿托伐他汀仿制藥和原研藥療效和安全性的差異，以期為臨床選擇藥品和探索仿制藥質量一致性評價方法提供循證參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型國內外公開發表的RCT，文種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象納入使用原研或仿制阿托伐他汀的患者。年齡、性別和原發疾病不限。

1.1.3干預措施試驗組患者給予阿托伐他汀仿制藥治療，對照組患者給予阿托伐他汀原研藥治療，給藥劑量、療程不限。

1.1.4結局指標有效性指標包括：①TC；②三酰甘油（TG）；③LDL-C；④高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；⑤主要心血管事件（MACE）發生率。安全性指標包括：⑥丙氨酸轉氨酶（ALT）；⑦肌肉疼痛發生率；⑧胃腸道不良反應發生率。其中，①③⑤⑥⑦為主要指標，②④⑧為次要指標。

1.1.5排除標準①重復發表的文獻；②數據不全且聯系作者也無法獲取數據的文獻。

1.2檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，檢索時限為各數據庫建庫起至2015年3月。采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括“國產阿托伐他汀”“立普妥”“阿樂”等；英文檢索詞包括“Atorvastain”“Generic”“Brand”“Nonproprietary”“Atorvastatina Nostrum”等。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

1.3文獻篩選、資料提取與質量評價

由兩位研究員按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取和質量評價，并交叉核對結果，如遇分歧，討論解決或由第三方協助裁定。采用預先制作的表格進行資料提取，內容包括作者、發表年份、文獻來源、研究類型、患者基線情況、具體干預措施和干預時間、結局指標、結果數據等。

各納入研究的方法學質量評價根據Cochrane Handbook 5.1.0推薦使用的質量評價標準，對納入文獻的隨機方法、分配隱藏、盲法實施、報道失訪情況等進行偏倚風險的評估。兩位研究者交叉核對納入研究的質量評價結果，若有分歧而難以確定的則通過討論或由第三方協助解決。

圖1　PubMed檢索策略Fig 1　Retrieval strategy of PubMed

1.4統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。對結果測量的度量衡單位相同的數值變量采用均數差（MD），分類變量采用相對危險度（RR）表示效應量，區間估計采用95%置信區間（CI）。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，以α=0.1為檢驗水準。若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。此外，若分析結果異質性仍較大或無法找尋其來源時，則進行描述性分析。

2　結果

2.1文獻檢索結果

初檢出文獻5 720篇，剔除重復文獻后剩余3 907篇，閱讀文題、摘要剔除不符合標準的文獻，最終納入16篇（項）研究，共2 077例患者［5-20］。

2.2納入研究的基本信息和質量評價

納入研究基本信息見表1，方法學質量評價結果見圖2。

2.3Meta分析結果

2.3.1TC14項研究報道了TC［5-6，8-16，18-20］，各研究間無統計學異質性（P=0.42，I2=2%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組在降低患者TC水平方面比較，差異無統計學意義［MD=-0.06，95%CI（-0.14，0.01），P= 0.11］。

表1　納入研究的基本信息Tab 1　Basic information of included studies

圖2　納入研究的方法學質量評價Fig 2　Methodological quality evaluation of included studies

圖3　兩組患者TC的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of TC

2.3.2LDL-C13項RCT報道了LDL-C［5，8-16，18-20］，各研究間有統計學異質性（P=0.05，I2=43%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組在降低患者LDL-C水平方面比較，差異無統計學意義［MD=-0.07，95%CI（-0.16，0.01），P=0.09］。

圖4　兩組患者LDL-C的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of LDL-C

2.3.3MACE發生率3項研究報道了MACE發生率［7，9，15］，各研究間無統計學異質性（P=0.96，I2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者MACE發生率比較，差異無統計學意義［OR=1.18，95%CI（0.71，1.97），P=0.52］。

圖5　兩組患者MACE發生率的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta-analysis of the incidences of MACE

2.3.4ALT4項研究報道了ALT［5，7，9，17］，各研究間無統計學異質性（P=0.84，I2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組在導致患者ALT升高方面比較，差異無統計學意義［OR=1.08，95%CI（0.51，2.30），P=0.83］。2.3.5肌肉疼痛發生率2項研究報道了肌肉疼痛發生率［18-19］，各研究間無統計學異質性（P=0.37，I2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，兩組患者肌肉疼痛發生率比較，差異無統計學意義［OR=2.46，95%CI（0.70，8.65），P=0.16］。

圖6　兩組患者ALT的Meta分析森林圖Fig 6　Forest plot of Meta-analysis ofALT

圖7　兩組患者肌肉疼痛發生率的Meta分析森林圖Fig 7　Forest plot of Meta-analysis of the incidences of myalgia

2.3.6次要結局指標TG、HDL-C、胃腸道不良反應發生率的Meta分析結果見表2。

表2　次要結局指標的Meta分析結果Tab 2　Results of Meta-analysis of secondary outcome measure

2.4發表偏倚分析和敏感性分析

2.4.1發表偏倚分析以TC為指標進行倒漏斗圖分析，詳見圖8。結果發現，王紅衛等［8］的研究偏離較遠，提示可能存在發表性偏倚。將王紅衛等［8］的研究剔除后，倒漏斗圖在坐標軸上基本對稱。

圖8　TC的倒漏斗圖Fig 8　Inverted funnel plot of TC

2.4.2敏感性分析LDL-C和HDL-C的分析結果顯示存在較大異質性，對其進行敏感性分析，詳見表3。

表3　敏感性分析Tab 3　Sensitivity analysis

3　討論

本研究通過系統評價的方法比較了阿托伐他汀仿制藥和原研藥在療效和安全性上的差異。阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，可顯著降低TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C水平。由于原研藥高價的不可獲得性，阿托伐他汀仿制藥種類日益增多，但其在臨床治療的等效性尚未進行全面、系統的評估。

2008年，Kesselheim AS等［3］發表了關于心血管藥物仿制藥和原研藥的系統評價。在8種心血管藥物38項RCT中，包括了2篇他汀類降脂藥的RCT，均為辛伐他汀。結果顯示，仿制和原研辛伐他汀在療效和安全性方面無顯著性差異。2012年，李錦繡［4］發表了關于國產和進口阿托伐他汀治療高脂血癥臨床療效的Meta分析，該研究檢索了中文數據庫，納入了4篇中文文獻，分析了阿托伐他汀在降低TC和LDL-C的療效，結果顯示國產組和進口組無顯著性差異。與該研究比較，本研究優勢有：（1）檢索了中文和英文數據庫，且未規定疾病種類，納入的研究更加全面；（2）不僅分析了仿制藥和原研藥在療效上的差異，還分析了安全性的差異，為臨床選擇藥物提供了更好的循證證據。

血脂代謝異常與心血管疾病密切相關，其中LDL-C是心血管疾病最重要的危險因素［21］。本研究結果顯示，阿托伐他汀仿制藥和原研藥在降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C方面無顯著性差異，兩組患者的MACE發生率亦無顯著性差異。說明阿托伐他汀仿制藥和原研藥的療效無顯著性差異。

他汀類藥物的主要不良反應是胃腸道不良反應、轉氨酶升高和肌肉疼痛。本研究結果顯示，試驗組和對照組在以上不良反應方面的結果均無顯著性差異。說明阿托伐他汀仿制藥和原研藥在安全性方面無顯著性差異。

本研究的局限性：（1）納入的研究質量參差不齊，多數為國內的研究，研究方法的報道不詳盡，無法評估偏倚風險等；（2）本研究未統一規定患者基礎疾病種類，有些研究納入單純高脂血癥患者，有些研究納入高脂血癥合并冠心病的患者，研究間的基線水平存在差異；（3）納入的研究給藥劑量、給藥持續時間不盡相同，均可能給結果帶來偏倚。

綜上所述，基于目前的臨床證據，阿托伐他汀的仿制藥和原研藥均能有效降低血脂水平，療效和安全性方面無顯著性差異。受納入研究質量和數量限制，此結果僅反映了現有納入研究和品種的質量差異，所得結論尚需開展更多高質量的研究加以驗證。

（致謝：閆盈盈、陳懇同學在研究過程中提供了方法學的指導和建議。）

［1］國家食品藥品監督管理局.藥品注冊管理辦法［S］.2007.

［2］WHO.TRS937-2006，Annex 4 Supplementary guidelines on good manufacturing practice［S］.2015.

［3］Kesselheim AS，Misono AS，Lee JL，et al.Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease：a systematic review and meta-analysis ［J］.JAMA，2008，300（21）：2 514.

［4］李錦繡.國產與進口阿托伐他汀治療高脂血癥的臨床療效Meta分析［J］.河北醫藥，2012，34（23）：3 613.

［5］郝鐵來.阿樂對男性高脂血癥的療效及安全性研究［J］.醫藥論壇雜志，2008，29（4）：69.

［6］張林，熊明，陽波，等.阿托伐他汀鈣對老年頸動脈斑塊面積的影響［J］.中華老年心腦血管病雜志，2013，15（3）：317.

［7］于維雅，周國麗，陳麗.觀察國產和進口阿托伐他汀在經皮冠狀動脈介入中的療效［J］.中國實用醫刊，2012，39 （15）：56.

［8］邢金平，來春林，劉曉紅.國產阿托伐他汀與立普妥對急性心肌梗死患者血脂和hsCRP的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2011，9（1）：21.

［9］王紅衛，喻卓，付先平.國產阿托伐他汀治療冠心病并發高脂血癥療效觀察［J］.云南醫藥，2007，28（3）：29.

［10］李繼遠.國產阿托伐他汀治療原發性高脂血癥的療效和安全性的隨機臨床對照研究［J］.醫學信息，2005，18 （10）：1 382.

［11］鄭欣，韓潔.國產和進口阿托伐他汀降脂作用臨床觀察［J］.河南大學學報：醫學版，2007，26（3）：53.

［12］劉如品，謝秀樂，徐金霞，等.國產和進口阿托伐他汀治療原發性高脂血癥的成本-效果分析［J］.中國藥業，2008，17 （5）：33.

［13］王琴，任謙，林萍，等.國產與合資阿托伐他汀治療血脂異常的成本效益比較［J］.中國鄉村醫藥，2013，20（15）：20.

［14］劉志高，王之駒.國產與進口阿托伐他汀治療高脂血癥的比較［J］.中國新藥雜志，2003，12（12）：1 044.

［15］耿文學.國產和進口阿托伐他汀治療冠心病高脂血癥患者的療效和安全性觀察［J］.疑難病雜志，2007，9（7）：516.

［16］張林，熊明，陽波，等.不同劑量阿托伐他汀對老年人頸動脈內膜中層厚度的影響［J］.中國新藥與臨床雜志，2011，30（5）：358.

［17］Boh M，Opolski G，Poredos P，et al.Therapeutic equivalence of the generic and the reference atorvastatin in patients with increased coronary risk［J］.Int Angiol.2011，30 （4）：366.

［18］Kim S，Park K，Hong S，et al.Efficacy and tolerability of a generic and a branded formulation of atorvastatin 20 mg/d in hypercholesterolemic Korean adults at high risk for cardiovascular disease：a multicenter，prospective，randomized，double-blind，double-dummy clinical trial ［J］.Clinical Therapeutics，2010，32（11）：1 896.

［19］Kim S，Seo M，Yoon M，et al.Assessment of the Efficacy and tolerability of 2 formulations of atorvastatin in Korean adults with hypercholesterolemia：a multicen-ter，prospective，open-Label，randomized trial［J］.Clinical Therapeutics，2013，35（1）：77.

［20］Boonbaichaiyapruck S，Cheepudomwit S，Panjavenin P，et al.Effect of atorvastatin on LDL&hs-CRP in a selected Thai population［J］.J Med Assoc Thai，2008，91（8）：1 189.

［21］Poulter N.Global risk of cardiovascular disease［J］.Heart，2003，89（Suppl 2）：ii2.

（編輯：申琳琳）

Efficacy and Safety of the Generic and Original Preparation ofAtorvastatin：ASystematic Review

CAI Xiaorong1，2，WANG Hongmei1，3，ZHOU Junwen1，2，LIU Wei1，ZHAI Suodi1（1.Dept.of Pharmacy，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China；2.Dept.of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy，Peking University School of Pharmaceutical Sciences，Beijing 100191，China；3.Beijing Yanqing County Hospital，Beijing 102100，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of the generic and original preparation of atorvastatin，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane Library，CJFD，Wanfang Database，VIP and CBM，related randomized controlled trials（RCT）about generic preparation of atorvastatin（test group）versus original preparation of atorvastatin（control group）were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extract and quality evaluation.RESULTS：Totally 16 RCTs were included，involving 2 077 patients.Results of Meta-analysis showed，compared with control group，there were no significant differences in reducing total cholesterol（TC）［MD=-0.06，95%CI（-0.14，0.01），P=0.11］，triglyceride（TG）［MD=-0.00，95%CI（-0.08，0.08），P=0.99］，low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）［MD=-0.07，95%CI（-0.16，0.01），P=0.09］，increasing high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）［MD=-0.00，95%CI（-0.03，0.03），P=0.96］and the incidence of major adverse cardiac events（MACE）［OR=1.18，95%CI（0.71，1.97），P=0.52］in test group；in terms of safety，compared with control group，there were no significant differences in the resulting in alanine aminotransferase（ALT）increased［OR=1.08，95%CI（0.51，2.30），P=0.83］，the incidences of myalgia［OR=2.46，95%CI（0.70，8.65），P=0.16］and gastrointestinal adverse reactions［OR=1.11，95%CI（0.64，1.95），P= 0.71］.CONCLUSIONS：Both the generic and original preparation of atorvastatin can effectively reduce blood lipid levels，with similar safety.

Atorvastatin；Generic preparation；Original preparation；Meta-analysis；Systematic review

R972.6文獻標志碼A

1001-0408（2016）24-3393-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.25

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。E-mail：xronec@126.com

主任藥師，博士生導師。電話：010-82266686。

E-mail：zhaisuodi@163.com

2015-10-18

2016-06-15）