利多卡因復合羅哌卡因組方麻醉有效性與安全性的系統評價

陳吉生，柯少冰（1.廣東藥科大學附屬第一醫院，廣州　510080；2.廣東藥科大學臨床藥學與藥事管理系，廣州　510080；.廣東藥科大學藥學院，廣州　510080）

利多卡因復合羅哌卡因組方麻醉有效性與安全性的系統評價

陳吉生1，2＊，柯少冰3（1.廣東藥科大學附屬第一醫院，廣州510080；2.廣東藥科大學臨床藥學與藥事管理系，廣州510080；3.廣東藥科大學藥學院，廣州510080）

目的：系統評價利多卡因復合羅哌卡因組方麻醉有效性與安全性，為研發新的復方麻醉制劑提供循證參考。方法：從中國期刊全文數據庫，萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、PubMed、EBSCO中檢索利多卡因復合羅哌卡因對比單用利多卡因或單用羅哌卡因進行手術麻醉的隨機對照試驗（RCT），提取資料并評價質量后，采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。結果：共納入30項RCT，合計2 442例患者。Meta分析結果顯示，利多卡因+羅哌卡因vs.利多卡因：起效時間6.77 min vs.7.11 min［MD=-0.29，95%CI（-0.43，-0.16），P＜0.001］，維持時間5.11 h vs.2.11 h［MD=3.13，95%CI（3.02，3.25），P＜0.001］，不良反應發生率28.6%vs.44.6%［MD=0.43，95%CI（0.31，0.62），P＜0.001］；利多卡因+羅哌卡因vs.羅哌卡因：起效時間9.49 min vs.15.85 min［MD=-4.43，95%CI（-4.63，-4.22），P＜0.001］，維持時間4.84 h vs.6.79 h［MD=-0.61，95%CI （-0.71，-0.51），P＜0.001］，不良反應發生率44.8%vs.48.1%［MD=0.82，95%CI（0.56，1.19），P=0.30］。敏感性分析顯示結果均呈穩定性。結論：利多卡因復合羅哌卡因進行手術麻醉具有起效快、維持時間長的特點，可減少兩者單用的不良反應，發揮各自的優點。

利多卡因；羅哌卡因；循證藥學；Meta分析

我國國家食品藥品監督管理總局已批準利多卡因和布比卡因的復方制劑上市，但目前國內外卻未見羅哌卡因和利多卡因的復方制劑上市。結合利多卡因和羅哌卡因兩種藥物的特點，如果聯合應用于麻醉，能否發揮利多卡因起效快、彌散廣、穿透能力強的優點以及羅哌卡因麻醉維持時間長、不良反應小的優點，從而期望將利多卡因的心血管毒性作用減到最低，減少兩者單獨用藥的劑量，進而獲得麻醉起效快、維持時間長、不良反應少的麻醉效果。基于以上設想，本研究采用Meta分析的方法系統評價了利多卡因復合羅哌卡因組方麻醉的有效性與安全性，為研發新的復方麻醉制劑提供循證參考。

1　資料與方法

1.1檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（均為1997年1月-2013年12月）、PubMed （1970年1月-2013年12月）、EBSCO（1986年1月-2013年12月）。語種限制為中文和英文。同時，追溯已獲文獻中的參考文獻，手工檢索學術會議論文集。中文檢索詞包括“利多卡因”“羅哌卡因”“復合”“聯合”；英文檢索詞包括“Lidocaine”“Ropivacaine”“Combination”“Anesthesia”。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準1）研究類型：隨機對照試驗（RCT），包括采用盲法（雙盲、單盲）和非盲法的研究。2）研究對象：需要進行手術局部麻醉的符合美國麻醉師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級的患者，年齡、性別不限。3）干預措施：試驗組患者給予利多卡因+羅哌卡因；對照組患者僅單用羅哌卡因或者利多卡因。兩組患者可同時接受相同劑量、療程的其他藥物治療，如術前使用鎮痛、鎮靜、解痙藥物等。4）結局指標：①起效時間。從局部麻醉藥注射完畢至患者神經支配區皮膚針刺痛覺消失的時間為該神經阻滯的起效時間。②維持時間。感覺神經阻滯支配的區域感覺完全消失至患者首次感覺切口疼痛的時間為麻醉的維持時間。③不良反應。麻醉不良反應（并發癥）是指在實施麻醉技術操作和管理過程中，完全按操作規范工作，因患者自身的病理因素、麻醉方法和藥物的直接作用而產生某些疾病癥狀和綜合征。本次研究觀察的主要不良反應有惡心、嘔吐、低血壓、心動過速、尿潴留、霍納綜合征等常見的麻醉不良反應。

1.2.2排除標準1）半隨機或非RCT。2）兩組患者接受不同的輔助干預措施。3）原始數據記錄不完整。4）重復發表的文獻。

1.3資料提取和質量評價

首先，提取納入研究的相關信息，包括第一作者、發表年份、用藥劑量、給藥途徑等，然后采用Jadad評分標準［1］對其方法學質量進行評價，然后再嚴格按照納入標準篩選文獻，并獲取全文，進一步評估各項研究，最終確定是否納入此次Meta分析。Jadad評分標準包括描述隨機方法、隨機分配方案隱藏、盲法、盲法方案、意向分析5個方面。針對每個項目進行評分，總得分≥3分為高質量文獻，＜3分為低質量文獻。

1.4統計學方法

采用Rev Man 5.0統計軟件對數據進行Meta分析，并繪制森林圖和倒漏斗圖［2］。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR），計量資料采用加權均數差（WMD）或標準差（MD），兩者均以95%置信區間（CI）表示。采用q檢驗和I2統計量對各臨床研究結果進行異質性評價，若P＞0.05或I2＜25%，則差異無統計學意義，選用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型分析。此外，采用敏感性分析檢測Meta分析結果的穩定性，并用Begg秩相關法進行發表偏倚分析。

2　結果

2.1納入研究基本信息和質量評價

按照前述方法進行檢索，共檢索出1 704篇中、英文文獻，閱讀題目、摘要，初步篩選出91篇中文文獻，16篇英文文獻，再進一步閱讀全文，按照納入與排除標準進行篩選，并依照Cochrane提供的質量評價標準進行評分，最后納入30篇（項）RCT，合計2 442例患者，其中試驗組（利多卡因+羅哌卡因）1 226例，利多卡因對照組612例，羅哌卡因對照組604例。各項納入研究的例數為15～160例，年齡16～70歲；利多卡因劑量為100～300 mg，羅哌卡因劑量為25～150 mg，麻醉方式包括硬膜外麻醉、骶管麻醉、腰叢-坐骨神經聯合阻滯、臂叢肌間溝神經阻滯、頸叢阻滯等［3-32］。按照Jadad評分標準，納入的30項研究的質量評分均為3分以上，其中3篇為5分［10，12，19］，12篇為4分［3，6，8-9，14，16-17，21，25，28，31-32］，其余為3分。

2.2Meta分析結果

根據干預措施不同，各指標均分為兩個亞組討論。亞組1，試驗組利多卡因+羅哌卡因vs.對照組利多卡因；亞組2，試驗組利多卡因+羅哌卡因vs.對照組羅哌卡因。

2.2.1起效時間亞組1，10項RCT［3，7-8，12-13，16，18-20，31］報道了起效時間，其中試驗組421例，對照組416例。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2=90%），采用隨機效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組平均起效時間為6.77 min，對照組為7.11 min，差異有統計學意義［MD=-0.29，95%CI （-0.43，-0.16），P＜0.001］。亞組2，18項RCT［3，5，9-12，14-16，19-21，23-26，28，30］報道了起效時間，兩組例數均為612例。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2=96%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組平均起效時間為9.49 min，對照組為15.85 min，差異有統計學意義［MD=-4.43，95% CI（-4.63，-4.22），P＜0.001］。

圖1　利多卡因復合羅哌卡因vs.利多卡因起效時間的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of the onset time of lidocaine combined with ropivacaine vs.lidocaine

圖2　利多卡因復合羅哌卡因vs.羅哌卡因起效時間的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of the onset time of lidocaine combined with ropivacaine vs.ropivacaine

2.2.2維持時間亞組1，7項研究［3，12-13，17，19-20，27］報道了維持時間，兩組例數均為203例。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2=83%），采用隨機效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組平均維持時間為5.11 h，對照組為2.11 h，差異有統計學意義［MD=3.13，95%CI（3.02，3.25），P＜0.001］。亞組2，12項研究［3，10-12，15，19-20，24，26，28，30，32］報道了維持時間，兩組例數均為429例。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2=92%），采用隨機效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組平均維持時間為4.84 h，對照組為6.79 h，差異有統計學意義［MD= -0.61，95%CI（-0.71，-0.51），P＜0.001］。

圖3　利多卡因復合羅哌卡因vs.利多卡因維持時間的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of the maintenance time of lidocaine combined with ropivacaine vs.lidocaine

圖4　利多卡因復合羅哌卡因vs.羅哌卡因維持時間的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of the maintenance time of lidocaine combined with ropivacaine vs.ropivacaine

2.2.3不良反應發生率亞組1，8項研究［3-4，8，16-18，20，29］報道了不良反應發生率，其中試驗組382例，對照組377例。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2=80%），采用隨機效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組不良反應發生率為28.6%，對照組為44.6%，差異有統計學意義［MD=0.43，95% CI（0.31，0.62），P＜0.001］。亞組2，12項研究［3-6，9，11-12，14，16，20，22-23］報道了不良反應發生率，兩組均337例。各研究間有統計學異質性（P=0.04，I2=46%），采用隨機效應模型分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組不良反應發生率為44.8%，對照組為48.1%，差異無統計學意義［MD=0.82，95%CI（0.56，1.19），P=0.30］。

圖5　利多卡因復合羅哌卡因vs.利多卡因不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse reactions of lidocaine combined with ropivacaine vs.lidocaine

圖6　利多卡因復合羅哌卡因vs.羅哌卡因不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 6　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse reactions of lidocaine combined with ropivacaine vs.ropivacaine

2.3敏感性分析

對起效時間和維持時間，剔除未描述是否使用雙盲及未描述退出和失訪理由的文獻后，納入相關文獻進行Meta分析，詳見表1。由表1可知，排除文獻前后得出的結論一致，提示本研究結果穩定。

表1　敏感性分析結果Tab 1　Sensitivity analysis results

2.4發表偏倚評價

采用Stata軟件的Begg秩相關法對所有亞組進行發表偏倚評價，詳見表2。

表2　發表偏倚評價結果Tab 2　Publication bias evaluation results

3　討論

利多卡因和羅哌卡因均為酰胺類局部麻醉藥。利多卡因是臨床使用量最大、療效肯定、較為安全的一種局麻藥。其麻醉強度大，起效快，彌散廣，組織穿透力強，較適合做表面麻醉和神經阻滯麻醉，但由于它能直接抑制房室傳導阻滯和心肌收縮，當用藥過量時，對心血管毒性反應較重。同時，利多卡因的變態反應一旦發生，極易導致心血管功能紊亂，進而誘發心臟停搏。羅哌卡因適用于局部浸潤、神經阻滯和硬膜外麻醉等，與布比卡因有類似的化學結構和藥理特性，具有作用時間長、麻醉效果確切的特點；同時，其對中樞神經系統和心臟的毒性明顯低于布比卡因。

從兩種藥物的藥理學特點分析，將兩藥聯合應用于麻醉，可發揮利多卡因起效快、彌散廣、穿透能力強的優點以及羅哌卡因麻醉維持時間長、不良反應小的優點，減少兩者單獨用藥的劑量，將利多卡因的心血管毒性作用降到最低，從而獲得起效快、麻醉維持時間長、不良反應少的麻醉效果。本次研究結果顯示，利多卡因復合羅哌卡因與單獨使用利多卡因或者羅哌卡因的起效時間、維持時間、不良反應發生率（除外利多卡因+羅哌卡因組vs.羅哌卡因組）的差異均有統計學意義。這也進一步驗證了上述理論依據，即利多卡因和羅哌卡因的組方在提高療效、降低不良反應方面比單方具有優勢，具備組方的前提條件，為開發該類復方制劑提供了循證藥學依據。

本次研究的局限性包括：（1）納入的研究多數為國內文獻，僅有2篇為外文文獻，且語種限制為中文和英文，樣本量較小，存在一定的發表性偏倚等缺陷；（2）部分文獻缺少對盲法、退出、失訪的具體描述，使得結論的論證強度受到一定程度的影響。

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（編輯：申琳琳）

Effectiveness and Safety of Combination Prescription of Lidocaine with Ropivacaine for Anesthesia：A Systematic Review

CHEN Jisheng1，2，KE Shaobing3（1.The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510080，China；2.Dept.of Clinical Pharmacy and Pharmacy Administration，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510080，China；3.College of Pharmacy，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510080，China）

OBJECTIVE：To systematically review the effectiveness and safety of combination prescription of lidocaine with ropivacaine for anesthesia，and provide evidence-based reference for developing new compound preparation.METHODS：Retrieved from CJFD，Wanfang Database，VIP，PubMed and EBSCO，randomized controlled trials（RCT）about lidocaine combined with ropivacaine versus lidocaine alone or ropivacaine alone for anesthesia were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.0 software provided by the Cochrane Collaboration after data extracting and quality evaluating.RESULTS：Totally 30 RCT were included，involving 2 442 patients.Results of Meta-analysis showed，lidocaine+ropivacaine vs.lidocaine：onset time was 6.77 min vs.7.11 min［MD=-0.29，95%CI（-0.43，-0.16），P＜0.001］，maintenance time was 5.11 h vs.2.11 h［MD=3.13，95%CI （3.02，3.25），P＜0.001］and the incidence of adverse reactions was 28.6%vs.44.6% ［MD=0.43，95%CI（0.31，0.62），P＜0.001］；lidocaine+ropivacaine vs.ropivacaine：onset time was 9.49 min vs.15.85 min［MD=-4.43，95%CI（-4.63，-4.22），P＜0.001］；maintenance time was 4.84 h vs.6.79 h［MD=-0.61，95%CI（-0.71，-0.51），P＜0.001］；the incidence of adverse reactions was 44.8%vs.48.1%［MD=0.82，95%CI（0.56，1.19），P=0.30］.Sensitivity analysis showed that the results were in stability.CONCLUSIONS：Lidocaine combined with ropivacaine shows rapid onset and long duration in anesthesia，and it can reduce adverse reactions play their respective advantages.

Lidocaine；Ropivacaine；Systematic review；Meta-analysis

R982文獻標志碼A

1001-0408（2016）24-3389-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.24

＊主任藥師。研究方向：臨床藥學與藥事管理。電話：020-87622305。E-mail：cjslym@163.com

2015-09-21

2016-05-09）