我院萬古霉素治療藥物監(jiān)測橫斷面調(diào)查Δ

郭冬杰，李朋梅，杜雯雯，崔　剛，陳文倩，張相林（中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京　100029）

·調(diào)查分析·

我院萬古霉素治療藥物監(jiān)測橫斷面調(diào)查Δ

郭冬杰＊，李朋梅，杜雯雯，崔剛，陳文倩，張相林#（中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京100029）

目的：探討開展萬古霉素治療藥物監(jiān)測的必要性以及我院在該項工作中存在的問題，為臨床合理使用萬古霉素提供依據(jù)。方法：采用橫斷面調(diào)查的方法，收集2014年全年我院92例接受萬古霉素治療藥物監(jiān)測的患者的臨床資料，對192例次血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和分析。結(jié)果：萬古霉素平均血藥谷濃度為（15.96±8.06）mg/L；隨著患者年齡增長血藥谷濃度值相應(yīng)增加，各年齡組血藥谷濃度值之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）；在第4次給藥前30 min獲得血藥谷濃度數(shù)據(jù)的只有13例次（6.77%）；用藥后患者血肌酐和內(nèi)生肌酐清除率比用藥前略有上升，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.349，P=0.722）；有36例（39.13%）培養(yǎng)出對萬古霉素敏感的革蘭陽性球菌；用藥后患者體溫、白細胞計數(shù)以及中性粒細胞百分比均較用藥前有所下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006，P=0.000，P=0.000）；在92例患者中共有48例（52.17%）患者的初始治療給予了負荷劑量，只有15例（16.30%）患者沒有合并使用其他抗感染藥物。結(jié)論：我院目前的萬古霉素治療藥物監(jiān)測中還存在如血藥谷濃度達標率只有約一半、監(jiān)測血藥谷濃度的采血時間大多不合理、使用萬古霉素的病例病原學(xué)檢出率低、給予負荷劑量的病例只有約一半等問題。故臨床藥師對采血時間進行干預(yù)是促使治療藥物監(jiān)測合理化的重要環(huán)節(jié)。同時，對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行數(shù)據(jù)解讀，是臨床藥師糾正臨床監(jiān)測不合理操作的基本手段，也是防范其腎毒性的必要措施，特別是對重癥感染患者、老人、兒童和腎功能不全等特殊人群的用藥安全性和有效性具有非常重要的意義。

萬古霉素；治療藥物監(jiān)測；血藥谷濃度；療效；橫斷面調(diào)查

橫斷面調(diào)查又稱橫斷面研究，是在某一特定時間對某一特定范圍內(nèi)的人群，以個人為單位收集和描述人群的特征以及疾病或健康狀況。它是描述流行病學(xué)中應(yīng)用最為廣泛的方法。因為通過該方法所獲得的描述性資料是在某一時點或在一個較短時間區(qū)間內(nèi)收集的，所以其客觀地反映了這一時點或時間區(qū)間的疾病分布以及人們的某些特征與疾病之間的關(guān)聯(lián)。萬古霉素作為一個糖肽類抗菌藥物被應(yīng)用于侵襲性多重耐藥的革蘭陽性菌感染的治療，特別是在對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的治療中發(fā)揮了非常重要的作用。但是，萬古霉素卻是一個治療窗狹窄的藥物，目前對于該藥的推薦劑量、輸注方法、靜脈滴注速度等仍然存在很大爭議。有研究［1］表明，對萬古霉素開展治療藥物監(jiān)測是保證其效用最大化的同時最大限度減少其不良反應(yīng)發(fā)生的行之有效的方法。我院開展該項工作已有5年，本研究采用橫斷面調(diào)查的方法對2014年全年我院接受萬古霉素治療藥物監(jiān)測的患者的臨床資料和相關(guān)數(shù)據(jù)進行收集和分析，探討萬古霉素治療藥物監(jiān)測以及個體化給藥方案調(diào)整與臨床療效、腎毒性等之間的關(guān)系，并剖析我院該項工作中存在的問題，旨在為臨床合理使用萬古霉素提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料來源和調(diào)查方法

采用回顧性調(diào)查方法，提取我院2014年全年接受萬古霉素治療藥物監(jiān)測的全部患者的一般情況、血藥濃度監(jiān)測值、臨床診斷、藥物治療以及不良反應(yīng)等信息。

1.2測定儀器和方法

ARCHITECT i1000型全自動免疫分析儀、萬古霉素試劑盒和萬古霉素質(zhì)控試劑皆為美國Abbott公司的產(chǎn)品。采用化學(xué)微粒子發(fā)光法（CMIA）測定萬古霉素血藥濃度。

1.3評價標準

1.3.1萬古霉素血藥濃度標準所有監(jiān)測的萬古霉素血藥濃度均為谷濃度。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識》（2012版），萬古霉素血藥谷濃度臨床上應(yīng)控制在10～20 mg/L［1］；同時參照美國感染病學(xué)會（IDSA）、美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師學(xué)會（ASHP）和感染病學(xué)藥師學(xué)會（SIDP）萬古霉素治療指南［2］將其血藥谷濃度范圍分為4級：＜10 mg/L、10～15 mg/L、＞15～20 mg/L、＞20 mg/L。

1.3.2療效評價標準治療效果評價參照原衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》——有效：癥狀、體溫、實驗室檢查數(shù)據(jù)（如白細胞計數(shù)等）以及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：病情明顯好轉(zhuǎn)，上述檢查未完全恢復(fù)正常；無效：療程結(jié)束時病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析處理所得數(shù)據(jù)。定性資料以例數(shù)和百分數(shù)進行統(tǒng)計和描述，采用χ2檢驗分析差異性；定量資料以進行統(tǒng)計和描述，采用t檢驗分析差異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者一般情況

我院2014年全年共有92例接受萬古霉素治療藥物監(jiān)測的患者（包含1例妊娠婦女），年齡最小為4 d，最大93歲，平均年齡（65.90±21.75）歲。這92例患者共監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度192例次，平均監(jiān)測例次數(shù)為2.09，平均血藥谷濃度（15.96±8.06）mg/L。其中，男性患者54例（58.70%）、監(jiān)測105例次（54.69%），女性患者38例（41.30%）、監(jiān)測87例次（45.31%），男性多于女性；而男性患者平均監(jiān)測1.94例次、平均血藥谷濃度（15.55±6.78）mg/L，女性患者平均監(jiān)測2.29例次、平均血藥谷濃度（16.46±9.39）mg/L，男性低于女性。獨立樣本t檢驗結(jié)果顯示，兩性的監(jiān)測例次數(shù)（t=1.520，P=0.130）和血藥谷濃度（t=0.754，P=0.452）比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

患者感染部位以肺部感染為主（共69例），其次為腹腔感染（6例）、腹腔感染合并肺部感染（6例）、泌尿道感染（2例），導(dǎo)管相關(guān)感染、肺部感染合并導(dǎo)管相關(guān)感染、關(guān)節(jié)假體引起的感染、泌尿道感染合并肺部感染及導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚軟組織感染、皮膚軟組織感染合并肺部感染、妊娠合并敗血癥、術(shù)后切口部位感染、新生兒敗血癥合并新生兒膿皰疹各1例；其中，多部位合并感染共10例。

2.2血藥谷濃度分布情況

192例次血藥谷濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)中，最低濃度為1.48 mg/L，最高濃度為47.87 mg/L。將血藥谷濃度范圍分為4級后，對各級血藥谷濃度例次進行χ2檢驗的結(jié)果顯示，各級血藥谷濃度例次的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.570）。血藥谷濃度達到目標值10～20 mg/L的共有98例次，占總例次的51.04%，詳見表1。

表1　各級血藥谷濃度監(jiān)測例次分布情況Tab 1　Distribution of all levels of plasma trough concentration

將患者按年齡分為5組：＜18歲、18～40歲、＞40～60歲、＞60～80歲、＞80歲，分別統(tǒng)計各組的血藥谷濃度。結(jié)果顯示，隨著年齡增長，監(jiān)測例次相應(yīng)增加，血藥谷濃度值呈上升趨勢。＞80歲患者血藥谷濃度＞20 mg/L的例次所占比例最高，且血藥谷濃度最大值也出現(xiàn)在＞80歲組（為一91歲老年患者）。各年齡組血藥谷濃度值之間經(jīng)單因素ANOVA檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），詳見表2。

2.3血藥谷濃度監(jiān)測采血時間

表2　各年齡組監(jiān)測例次和血藥谷濃度分布情況Tab 2　Distribution of monitoring cases and plasma trough concentration in each age group

在192例次血藥谷濃度監(jiān)測中共有27例次（14.06%）采血時給藥次數(shù)＜3次。采血時間在給藥前0.5 h的只有17例（8.85%），而在給藥前1 h的有8例（4.17%），在給藥前2 h的有16例（8.33%），在給藥前3 h的有124例（64.58%），在給藥前4 h的有7例（3.65%），在給藥前5 h的有6例（3.13%），其余14例（7.29%）為停藥后采血。而同時滿足第4次給藥前30 min采血的只有13例次，占全部監(jiān)測例次的6.77%。

2.4患者腎功能變化情況

本次調(diào)查參考的腎功能指標為血肌酐（SCr）以及根據(jù)年齡和體質(zhì)量估算的內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）=［（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）］/［0.818×SCr（μmol/L）］（女性需×0.85）。其中有兩名患者使用萬古霉素后沒有檢測SCr。統(tǒng)計結(jié)果顯示，用藥前患者平均SCr（94.09±75.71）μmol/L，用藥后患者平均SCr （99.55±88.80）μmol/L，用藥前后SCr比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.349）；用藥前患者平均Ccr（86.56±62.35）ml/min，用藥后患者平均Ccr（88.86±74.50）ml/min，用藥前后Ccr比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.722）。

2.5病原學(xué)檢查情況

92例患者均進行了病原學(xué)檢查，送檢標本最多為痰，其次是血，其他還有尿液、傷口滲出液、引流液、肺泡灌洗液、腹水、胸水等。36例（39.13%）培養(yǎng)出對萬古霉素敏感的革蘭陽性球菌：MRSA 17例，屎腸球菌8例，表皮葡萄球菌4例，人葡萄球菌3例，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、草綠色溶血鏈球菌、糞腸球菌（D群）和溶血葡萄球菌各1例。萬古霉素最低抑菌濃度（MIC）值分為3類：MIC≤0.5 μg/ml共有10例，MIC=1 μg/ml共有21例，MIC=2 μg/ml共有4例；另有1例沒有MIC值結(jié)果，其敏感性采用抑菌圈表示，詳見表3。

表3　對萬古霉素敏感的病原菌分布情況Tab 3　Distribution of vancomycin sensitive pathogens

2.6治療效果

患者治療轉(zhuǎn)歸情況：有效3例，好轉(zhuǎn)61例，無效3例，死亡25例。患者使用萬古霉素前后平均體溫從（38.41±1.03）℃下降至（37.02±0.68）℃，平均白細胞計數(shù)從（12.69±7.15）× 109L-1下降至（9.96±5.77）×109L-1，平均中性粒細胞百分比從（82.44±14.01）%下降至（76.12±15.64）%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006，P=0.000，P=0.000）。

2.7給藥方案

在92例患者中共有48例（52.17%）患者的初始治療給予了負荷劑量。通過對92例患者的初始經(jīng)驗給藥方案進行整理，發(fā)現(xiàn)0.5 g、q8 h和0.5 g、q12 h的給藥方案最多，而采用說明書中推薦的1 g、q12 h給藥方案的只有4例（4.35%），詳見表4。

2.8合并使用抗感染藥物

92例患者共有15例（16.30%）沒有合并使用其他抗感染藥物，合并使用1種抗感染藥物的有43例（46.74%），合并使用2種抗感染藥物的有26例（28.26%），合并使用3種抗感染藥物的有7例（7.61%），合并使用4種抗感染藥物的有1例（1.09%）。聯(lián)合使用的抗感染藥物主要有亞胺培南/西司他丁、美羅培南、莫西沙星、左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢吡肟、頭孢他啶、伏立康唑、氟康唑、卡泊芬凈、甲硝唑等，只有1例聯(lián)合使用氨基糖苷類的依替米星。

表4　患者初始經(jīng)驗給藥方案Tab 4　Distribution of the initial experience in patients

3　討論

3.1萬古霉素谷濃度達標率

隨著萬古霉素藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）的研究進展，以及MRSA感染發(fā)病率的增加和人們對萬古霉素劑量不足帶來的臨床后果的認識加深，有效目標濃度的確定以及如何達到有效目標濃度已經(jīng)變得更加重要?，F(xiàn)在各國萬古霉素治療指南都已將萬古霉素的谷濃度目標值定到了10～20 mg/L。在日本的萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南和共識［3］中，其谷濃度建議應(yīng)在10 mg/L以上，這樣既可以提高MRSA感染的臨床治愈率，同時可以避免耐藥的發(fā)生；但是不建議谷濃度＞20 mg/L，因為谷濃度超過20 mg/L會增加發(fā)生腎臟毒性的風(fēng)險。有文獻報道，一些檢出對萬古霉素中介敏感金黃色葡萄球菌的患者曾有過使用萬古霉素同時其谷濃度＜10 mg/L的記錄［4-5］。另有報道顯示，萬古霉素谷濃度＞20 mg/L引起腎毒性的發(fā)生率顯著高于谷濃度≤20 mg/L［6-8］。此次調(diào)查中，只有約一半（51.04%）的萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測例次達到了目標值，而血藥濃度不足和過大的例次相當(dāng)。由此可見，我院萬古霉素的應(yīng)用還存在很大的風(fēng)險，用藥不足導(dǎo)致的耐藥發(fā)生風(fēng)險和用藥過量引起腎臟損害的風(fēng)險同時大量存在。這就要求臨床藥師應(yīng)加強對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的結(jié)果進行數(shù)據(jù)解讀，根據(jù)患者的生理病理狀況，為患者制定合理的萬古霉素血藥谷濃度目標值，并根據(jù)目標值合理地給出劑量調(diào)整方案，并對調(diào)整劑量后的患者繼續(xù)進行治療藥物監(jiān)測。

3.2萬古霉素腎毒性風(fēng)險

萬古霉素的腎毒性風(fēng)險究竟有多高呢？回顧萬古霉素的發(fā)展歷史，有些研究認為萬古霉素的耳、腎毒性是由于早期萬古霉素制劑不純引起的，并且多為可逆性改變。隨著生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，萬古霉素純度的不斷提高，常規(guī)劑量給藥時耳、腎毒性等不良反應(yīng)在臨床用藥中發(fā)生已很少。陳杰等［9］對154例患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的回顧性分析顯示，使用萬古霉素前后腎功能改變不顯著。同樣，王穎［10］在對31例萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的分析中發(fā)現(xiàn)，使用萬古霉素后SCr較使用前有所升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此次調(diào)查中，患者使用萬古霉素前后SCr和Ccr都略有升高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這與文獻報道是一致的。但也是有文獻報道，隨著萬古霉素血藥谷濃度的增加，腎毒性的發(fā)生率相應(yīng)增加［3］。萬古霉素血藥谷濃度為≤10 mg/L、＞10～15 mg/L、＞15～20 mg/L和＞20 mg/L時腎毒性的發(fā)生率分別為5%、21%、20%和33%。這提示在臨床實踐中，保持萬古霉素血藥谷濃度在10～20 mg/L是保證療效和安全性的理想水平。臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者的腎功能情況，為患者制定給藥方案，特別對腎功能減退的患者使用萬古霉素時要更加關(guān)注其治療藥物監(jiān)測結(jié)果，保證患者用藥安全性。

3.3萬古霉素谷濃度監(jiān)測采血時間

2009年，美國傳染病協(xié)會、美國藥師協(xié)會和美國傳染病藥師協(xié)會一致推薦的萬古霉素治療指南［2］中建議第一個穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度數(shù)據(jù)應(yīng)是在第4次給藥前30 min獲得；日本萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南和共識［3］中同樣推薦第一個穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度數(shù)據(jù)應(yīng)在第4次給藥前30 min獲得；2012年萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識［1］建議在第5次給藥前30 min采血獲得萬古霉素血藥谷濃度數(shù)據(jù)。對于調(diào)整給藥劑量后再次監(jiān)測血藥谷濃度仍應(yīng)在改變劑量后的第4～5次給藥前30 min采血。而此次調(diào)查中，我院萬古霉素監(jiān)測血藥谷濃度的采血時間大部分不符合指南規(guī)定，這將成為臨床藥師日后工作的重點。采血時間的不合理將直接影響結(jié)果判斷的準確性，若想為患者提供合理的劑量調(diào)整方案，必須從源頭將治療藥物監(jiān)測合理化，而采血時間即是干預(yù)改進的第一關(guān)。

3.4病原學(xué)檢出率

此次調(diào)查中的所有病例都送檢了病原學(xué)標本，但是只有不到40%的患者培養(yǎng)出了對萬古霉素敏感的病原菌，也就是說在使用萬古霉素的治療中大部分是經(jīng)驗治療。Patel N等［11］所做研究顯示，當(dāng)萬古霉素血藥谷濃度為15～20 mg/L時，MIC為0.5 μg/ml和1 μg/ml時均可100%使AUC/MIC值≥400；而當(dāng)谷濃度在10～15 mg/L時，只能保證MIC=0.5 μg/ml 時AUC/MIC值≥400達到100%。而AUC/MIC值≥400則是萬古霉素治療MRSA引起的感染時有效殺滅病原菌的目標值［2］。如果能夠得到明確的病原學(xué)檢查結(jié)果和MIC，臨床藥師就可以為患者設(shè)定更加合理的血藥谷濃度目標值。

3.5萬古霉素負荷劑量

此次調(diào)查中，只有一半（52.17%）的患者被給予了負荷劑量?，F(xiàn)在已經(jīng)有越來越多的文獻證實給予負荷劑量可以加速萬古霉素達到有效血藥谷濃度。美國IDSA關(guān)于MRSA的臨床治療指南［12］中指出對于危重癥患者給予25～30 mg/kg的負荷劑量可以加速萬古霉素血藥谷濃度達到目標值。

4　結(jié)語

通過此次調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在我院目前的萬古霉素治療藥物監(jiān)測中還存在如血藥谷濃度達標率只有約一半、監(jiān)測血藥谷濃度的采血時間大多不合理、使用萬古霉素的病例病原學(xué)檢出率低、給予負荷劑量的病例只有約一半等問題。相關(guān)問題亟需臨床藥師在萬古霉素治療藥物監(jiān)測中發(fā)揮應(yīng)有的作用。臨床藥師對采血時間進行干預(yù)是促使治療藥物監(jiān)測合理化的重要環(huán)節(jié)。同時，對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行數(shù)據(jù)解讀，是臨床藥師糾正臨床監(jiān)測不合理操作的基本手段，也是防范其腎毒性的必要措施，特別是對重癥感染患者、老人、兒童和腎功能不全等特殊人群的安全性和有效性都有非常重要的意義。只有對每一個治療藥物監(jiān)測結(jié)果進行數(shù)據(jù)解讀，治療藥物監(jiān)測才能變得更有意義，真正發(fā)揮它的作用。

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（編輯：周箐）

Cross-sectional Survey on Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin in Our Hospital

GUO Dongjie，LIN Pengmei，DU Wenwen，CUI Gang，CHEN Wenqian，ZHANG Xianglin（Dept.of Pharmacy，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

OBJECTIVE：To explore the necessity of developing therapeutic drug monitoring of vancomycin in our hospital and its existing problems，and provide a reasonable basis for the clinical rational use of vancomycin.METHODS：The cross-sectional survey was designed to collect the clinical data of 92 patients with therapeutic drug monitoring of vancomycin and statistically analyze 192 cases of plasma concentration monitoring data.RESULTS：The average plasma trough concentration was（15.96±8.06）mg/L；with the increase of age，the plasma trough concentration was increasing，there was no significant difference in the plasma trough concentration among different age groups（P=0.000）；there were only 13 cases（6.77%）that obtained the plasma trough concentration within 30 min before the fourth dose；after using wancomycin，clearance rates of Cr and the endogenous creatinine were slightly higher than before，but there was no significant difference（P=0.722）；36 cases（39.13%）showed vancomycin susceptible gram positive cocci；after using wancomycin，the body temperature，white blood cell count and neutrophil percentage were lower than before，the differences were statistically significant（P=0.006，P=0.000，P=0.000）；48 cases（52.17%）in treatment received initial loading dose，and only 15 cases（16.30%）did not use in combination with other anti infective drugs.CONCLUSIONS：The results showed there are still a lot of problems in the treatment of vancomycin in our hospital，for example，the standard rate of the plasma trough concentration is about 50%；most of the time of blood sampling is not reasonable；the detection rate of the pathogen is low；only about half of the cases are given the loading dose，etc.Therefore clinical pharmacists’intervention for blood sampling is an important part to promote rational drug therapy monitoring.Meanwhile，data interpretation of the monitoring results of serum drug concentration of vancomycin is a basic method for clinical pharmacists in clinical monitoring to correct the unreasonable operations，and also the necessary measures for preventing the drug renal toxicity，it is a very important significance for the medication safety and effectiveness especially in severe infection patients，the elderly，the children and the people with renal function insufficiency.

Vancomycin；Herapeutic drug monitoring；Plasma trough concentration；Efficay；Cross-sectional survey

R95；R195文獻標志碼A

1001-0408（2016）24-3320-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.02

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81401507）

＊主管藥師，碩士。研究方向：治療藥物監(jiān)測。電話：010-84205563。E-mail：guodongjie1223@163.com

主任藥師。研究方向：治療藥物監(jiān)測。電話：010-84205370。E-mail：zryhyyzxl@126.com

2015-08-31

2016-07-11）