AGEs對冠心病患者支架術后再狹窄的影響

陳　淼，武　星，王國興*

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院 1.急診科；2.心臟內科，北京100050)

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AGEs對冠心病患者支架術后再狹窄的影響

陳淼1，武星2，王國興1*

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院 1.急診科；2.心臟內科，北京100050)

目的探討糖基化終末產物(AGEs)對PCI術后1年再狹窄率的影響。方法選取自2012年至2013年收入我院接受擇期PCI治療的患者，以AGEs水平的平均值將患者分成低AGEs和高AGEs組，記錄介入血管支數，支架數目、再狹窄發生率。結果低AGEs組和高AGEs組兩組基礎狀態包括性別、年齡、高血壓病史等均無統計學差異(P>0.05)，兩組間介入血管支數，支架數目無統計學差異(P>0.05)。兩組間PCI術后再狹窄發生率存在明顯差異。結論AGEs增加PCI術后1年再狹窄發生率。

糖基化終末產物；再狹窄

(ChinJLabDiagn,2016,20:1289)

晚期糖基化終末產物(AGEs)是一組蛋白質、脂肪酸或核酸的氨基基因與還原糖的醛基發生非酶性糖基化反應所形成的一系列高度活性絡產物的總稱[1]。它們通過細胞內外基質蛋白的交聯或與特異性受體結合，如AGEs受體(RAGE)，改變組織功能和機械特性[2]。在正常老年人、糖尿病患者、腎功能不全或慢性炎癥患者均發現有AGEs生成和沉積的增加[3]。許多研究表明血漿和組織AGEs水平與糖尿病的微血管及大血管并發癥相關[4,5]，冠心病合并糖尿病患者的AGEs水平明顯高于單純糖尿病患者[6]。另一項有關糖尿病腎病的研究發現動脈血管壁中的AGE含量明顯高于非糖尿病患者。另一項研究發現對于1型糖尿病患者升高的AGE水平是主要心血管事件的獨立預測因子(獨立于其他已公認的危險因素如年齡、體重指數、吸煙、高血壓和高脂血癥)[7]。

目前AGEs對于冠脈支架術后再狹窄的影響尚不明確，因此我們設計了此研究旨在觀察AGEs水平與冠脈再狹窄的關系。為了排除血糖干擾，我們選擇非糖尿病患者，以單純觀察AGEs與冠脈再狹窄的關系。

1　材料與方法

1.1研究對象入組標準：自2012年至2013年收入我院接受擇期PCI治療的患者。因AGEs的沉積與年齡相關，為排除年齡干擾，入組的患者年齡介于50-60歲之間。排除標準：糖尿病，既往接受PCI或CABG治療，慢性心功能衰竭，風濕免疫系統疾病，嚴重肝腎功能不全，口服激素。

1.2受試者分組采用熒光光度計(360/440 nm波長)測定受試者的血清AGE含量，以AGEs水平的平均值將患者分成低AGEs和高AGEs組。本研究獲得研究單位倫理委員會批準，患者入選時要求簽署知情同意書。

1.3冠脈造影檢查運用定量冠狀動脈造影統一進行定量術前冠狀動脈造影分析，所有患者術前3天開始服用阿司匹林300 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次。球囊預擴張后置入支架治療。

1.4隨訪全部患者均在術后每月進行隨訪。如出現心絞痛癥狀行冠狀動脈造影，觀察支架植入術后再狹窄發生率，支架內狹窄程度大于50%定義為再狹窄。

1.5統計學方法采用SPSS13.0軟件對數據進行統計分析。計量數據以平均值±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，兩組間計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。以Kaplan-Meier法繪制兩組支架內再狹窄患者首發心絞痛時間圖表，并以Log-rank法比較。

2　結果

兩組間性別、年齡、高血壓吸煙飲酒史等無明顯差異，詳見表1。兩組間PCI血管及支架數目無顯著差異，隨訪期間無患者失訪及死亡，總計1年內18人因疑似心絞痛癥狀復查造影(低AGEs組6人，高AGEs組12人)。AGEs明顯增加支架內再狹窄的發生率(P=0.031)(圖1)。確診支架內再狹窄患者的術后首發心絞痛時間也存在明顯差異，見圖2。

表1　兩組患者一般情況比較

CHOL:總膽固醇; TG:甘油三酯; LDL-C:低密度膽固醇; HDL:高密度膽固醇;LVEF：左室射血分數；AGEs：糖基化終末產物 SBP：收縮壓；DBP：舒張壓

3　討論

蛋白、脂質和核酸通過無酶糖化和氧化生成AGEs的過程稱為美拉德反應[8]。由于人血清中醛基葡萄糖的含量較高，使其在蛋白質的糖化中起主要作用[9]。機體中富含醛基的葡萄糖、果糖等與富含氨基的多種氨基酸、蛋白質分子發生縮合反應，生成薛夫堿，其結構不穩定，可發生分子內重排而生成結構較穩定的阿馬多里重排產物。以上兩步反應均屬可逆反應，生成的產物稱為早期糖基化產物。之后該產物經過一系列脫水、氧化和化學重排，產生高活性的羰基化合物，進而與蛋白質的自由氨基發生凝聚，生成不可逆的終末產物，稱為AGEs[10]。

圖1　兩組再狹窄人數比較

圖2　兩組首發心膠痛時間比較

合并冠心病的糖尿病患者的AGEs水平是明顯升高的。在糖尿病合并冠心病患者的粥樣硬化斑塊中發現了AGEs成分，提示AGEs參與了糖尿病患者的動脈粥樣硬化進展[11]。此外，AGE水平可作為糖尿病患者動脈粥樣硬化程度的獨立預測指標[12]。阻塞性冠心病患者的AGE水平明顯高于非阻塞性冠心病患者，且與動脈粥樣硬化程度相關[13]AGE水平還能影響糖尿病合并冠心病患者的再血管化成功率[14]。而本研究發現AGEs水平較高組的PCI術后再狹窄率明顯增加，且再狹窄的長度與AGEs水平明顯相關。

目前AGEs引起支架后再狹窄的機制尚不明確，考慮與以下兩條通路相關：①細胞外蛋白間交聯影響組織機械特性并改變低密度脂蛋白的結構[15]；②與細胞表面的RAGE受體結合激活多個細胞內信號通路[16]。

AGEs合成是一個長期過程，因此往往影響的是生存期較長的蛋白。細胞外間質蛋白由于更替時間較長因此易受AGEs影響[17]。其它細胞外基質蛋白如Ⅰ型膠原和彈性蛋白發生糖化交聯后僵硬度增加且不易被降解[18]，如此便會促進血管僵硬。AGEs通過糖化反應改變低密度脂蛋白的結構，因此能阻止機體通過正常途徑清除LDL，從而使血單核細胞吸收LDL后轉變為泡沫細胞并進而促進動脈粥樣硬化進展[19]。

血漿和組織中高水平AGEs激活RAGE后可誘導多個細胞內信號通路，這些信號通路參與了多個糖尿病并發癥的病理生理過程，如動脈粥樣硬化、心血管疾病、糖尿病腎病和慢性炎癥[20]。有研究發現循環中的AGEs與內皮上的RAGE結合后激活多個信號傳導通路促進內皮功能不全，如激活尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶進而誘導氧自由基(ROS)生成。ROS通過修飾細胞蛋白、脂質和核酸而改變其生理功能，因此ROS在糖尿病引起的心血管并發癥中起到了關鍵作用。在RAGE基因和低密度脂蛋白受體(LDLr)基因雙基因敲除小鼠中，高脂喂養12周后，雙基因敲除小鼠較LDLr單基因敲除小鼠動脈粥樣斑塊損傷面積、巨噬細胞的聚集均減輕，ICAM-1及VCAM-1在主動脈中的表達均下降，血管壁細胞的氧化應激水平下降[21]。和糖尿病ApoE-/-單基因敲除小鼠相比，在糖尿病RAGE-/-/ApoE-/-雙基因敲除小鼠中，動脈粥樣斑塊顯著的減輕，主動脈NF-κB p65亞基，炎癥因子包括VCAM-1、MCP-1和NADPH氧化酶亞基包括gp91phox、p47phox和rac-1表達顯著下降[22]。

此外，AGEs還可以通過其它途徑刺激血管平滑肌細胞的增殖，例如，AGEs-RAGE誘導ERK活化，增加Na/H交換體-1(NHE1)的活性，引起細胞內H離子水平下降，促進平滑肌細胞的增殖。因為NHE1可以引起細胞內鈉離子水平的增加，可隨之促進鈣離子進入細胞內，增加細胞內游離鈣離子的水平，并參與平滑肌細胞的增殖[23]。

以上這些機制可能都參與了支架術后再狹窄，本研究雖然發現AGEs明顯增加PCI術后1年再狹窄發生率，但因是小規模臨床試驗，無法明確機制，因此還需更多的大型臨床及基礎研究增加試驗結果可信度并進一步明確機制。

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The effects of advanced glycation end products on the post-PCI restenosis

CHEN Miao,WU Xing,WANG Guo-xing.

(Beijing Friendship Hospital Capital Medical University,Beijing 100050,China)

ObjectiveInvestigateing the effect of atorvastatin on effects of advanced glycation end products on the PCI restenosis in patients without diabetes.Methods70 coronary heart disease patients undergoning percutaneous coronary intercention(PCI),aged from 50 to 60 years old were selected.Patients were divided into two groups according advanced glycation end pruoducts level.The numbers of PCI vessels and stents,restenosis incidence were recorded.ResultsAt baseline,there were no difference in the age,sex,smoke history,hypertension between the two groups(P>0.05).While an absolute higher restenosis incidence can be observed in the high AGEs group;ConclusionAGEs elevated the restenosis icidence in the patients without diabetes.

advanced glycation end product，percutaneous coronary intercention restenosis

1007-4287(2016)08-1289-04

R541.4

A

陳淼(1983-)，首都醫科大學附屬北京友誼醫院急診科主治醫師，碩士。

2015-06-15)