三維超聲心動圖應變參數在早期檢測蒽環類藥物心臟毒性中的價值

潘高云 徐立新 尤利益 陳玲

三維超聲心動圖應變參數在早期檢測蒽環類藥物心臟毒性中的價值

潘高云 徐立新 尤利益 陳玲

目的 探討三維超聲心動圖應變參數早期檢測蒽環類藥物心臟毒性的價值。方法 應用三維超聲心動圖斑點追蹤技術對30例接受蒽環類藥物化療的患者分別在化療前基礎狀態、3個化療周期完成時和6個化療周期完成時進行左室整體收縮功能的評估。分別測量左室整體長軸應變（3DGLS）、圓周應變（3DGCS）、徑向應變（3DGRS）、面積應變（3DGAS），將3個周期完成時和6個周期完成時數據與基礎狀態進行比較。結果 3DGAS、3DGLS在3個周期和6個周期完成時較基礎狀態減低，差異有統計學意義（P＜0.05）。3DGCS、3DGRS在6個周期完成時較基礎狀態減低，差異有統計學意義（P＜0.05），3DGCS、3DGRS在3個周期完成時較基礎狀態有所減低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 三維斑點追蹤應變是早期評價蒽環類藥物心臟毒性的敏感的無創方法，有助于篩選需要密切監測的患者，以便早期保護心臟治療或減低化療藥物劑量，以免引起不可逆的心臟功能障礙。

應變 斑點追蹤 三維超聲心動圖 左室收縮功能 心臟毒性

蒽環類化療藥物具有廣譜抗癌作用，但其心臟毒性和劑量累積性不容忽視［1］。用藥早期多為亞臨床心臟毒性，左室射血分數（LVEF）多在正常范圍，常規超聲心動圖難以檢出［2］。組織多普勒成像和二維斑點追蹤成像（2D-STI）可定量評價左室各節段室壁運動［3，4］，二維整體長軸應變（2DGLS）顯示出較好的重復性和準確性，但是圓周應變（2DGCS）、徑向應變（2DGRS）缺乏可靠性，測量的變異率分別＞10%和15%，限制其在評估左室收縮功能中的應用［5］。新近發展的三維斑點追蹤應變成像（3D-STI）技術，能夠實時采集整個左室壁的各節段運動的容積數據，避免追蹤斑點的丟失。本文旨在探討三維超聲心動圖應變參數早期檢測蒽環類藥物心臟毒性的價值。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇 2014 年6 月至2015年 6月本院就診的化療患者30例（化療組）。其中男13例，女17歲；平均年齡（51.3±10.2）。納入標準：（1）均采用蒽環類藥物為主的化療方案，同期未放射治療或使用其他化療藥。（2）心電圖未見明顯異常。（3）排除高血壓、糖尿病等患者。（4）肝腎功能相關生化指標未見明顯異常。排除標準：聲像圖質量不佳（定義為二維超聲心動圖顯示≥3個左室壁節段顯示不理想）、中至重度瓣膜性心臟病、臨床病情不穩定者、嚴重困難以致于不能屏氣及心律失常患者。同期選擇健康志愿者20例為對照組。其中男8例，女12歲；平均年齡（50.1±12.3）。兩組在年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2儀器 GE vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀，配備M5S-D 和4V-D探頭，4D AUTO LVQ分析軟件，探頭頻率2.0～4.0MHz。

1.3方法 所有患者分別在化療前基礎狀態、化療3個周期完成前1 d和6個周期完成前l d行常規超聲心動圖和3D-STI檢查。二維超聲心動圖（2DE）檢查：患者取平臥位或左側臥位，先用常規胸骨旁左室長軸切面，同步聯接心電圖，應用M型超聲測量房室大小，室壁厚度，用雙平面Simpson法測量LVEF，脈沖多普勒測量二尖瓣口頻譜多普勒E峰、A峰。三維超聲心動圖（3DE）圖像的采集：應用4V-D探頭，穩定在左室心尖部，囑患者呼氣末屏住呼吸6～8s，采用6個心動周期進行整合，調節平均幀頻≥30幀/s，以確保獲得理想的時間、空間分辨率。注意切面圖像應包括整個左室心腔及心肌，包括心外膜。

1.43DE數據分析 （1）調取三維容積圖像，在隨機測量菜單中進入4D AUTO LVQ維。（2）進行心尖四腔心、二腔心、三腔心進行水平調整，使心尖和二尖瓣環中點位于圖像的中軸。（3）測量舒張末容積，在舒張末期分別在二尖瓣環中點和左室心尖部各放置一個點，軟件可以自動勾畫心內膜面，乳頭應被包括在左心室腔內。如有必要，可以手動移動勾畫線，使其更靠近左室心內膜面。（4）在收縮末期，重復舒張末期的操作后獲得左室容積、3DE LVEF等參數。（5）對心外膜進行半自動的勾畫，以獲得應變分析的感興趣區。（6）軟件自動處理，獲得三維整體長軸應變（3DGLS），三維整體圓周應變（3DGCS），三維整體徑向應變（3DGRS），三維整體面積應變（3DGAS）。

1.5統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料用（±s）表示，組間比較用t檢驗或單因素方差分析。隨機抽取20名受試者采用Bland -Altman 法分析三維應變在觀察者內和觀察者間的一致性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1超聲心動圖各參數比較 化療組LVEDD、EDV、ESV、LVEF、E峰、A峰與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。3DGAS、3DGLS在3個周期和6個周期完成時較基礎狀態及對照組減低，差異有統計學意義（P＜0.05）。3DGCS、3DGRS在6個周期完成時較基礎狀態及對照組減低，差異有統計學意義（P＜0.05），3DGCS、3DGRS在3個周期完成時較基礎狀態及對照組有所減低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　超聲心動圖各參數比較

2.2Bland-Altman一致性檢驗結果 Bland-Altman分析顯示3DGAS、3DGLS、3DGCS、3DGRS觀察者內平均差值0.3%，-0.4%，0.0%，0.8%，95%可信區間分別為（-5.5%，6.2%），（-5.2%，4.4%），（-3.4%，3.5%），（-3.4%，5.0%）（見圖1）。觀察者間平均差值分別0.3%，-0.3%，0.2%，1.0%，95%可信區間分別為（-5.5%，6.2%），（-5.4%，4.7%），（-3.7%，4.0%），（-4.1%，6.1%）（見圖2）。

圖1　3D應變觀察者內一致性的Bland-Altman分析。

圖2　3D應變觀察者間一致性的Bland-Altman分析

3　討論

蒽環類化療藥物具有廣譜抗癌作用，在改善非霍奇金淋巴瘤患者生活質量和延緩病情進展等方面發揮重要作用，但其心臟毒性和劑量累積性不容忽視。根據其發作時間、病情進展速度不同分為急性、慢性和遲發性3種類型［6］。蒽環類化療后第一年內心衰的發病率為1.6%～2.1%［7］。蒽環類藥物心臟毒性機制尚不明確，可能為細胞內氧自由基產生過多引起，心肌細胞的壞死、凋亡和線粒體的功能障礙。也有些研究指出，心肌細胞的自我吞噬在阿霉素介導的心臟毒性中起關鍵作用。此種心臟毒性具有劑量依賴性，一些前瞻性研究顯示，當患者接受阿霉素治療的累積劑量達到300mg/m2、450mg/m2、550mg/m2時，分別有16%、38%、65%的患者檢測到LVEF下降［8］。因此，建議阿霉素最大的累積劑量應為400～550mg/m2［1］。與其他常見的心肌病比較，蒽環類藥物引發的心肌病預后更差，2年病死率達60%，且傳統治療效果不佳［9］。因此，早期診斷與治療蒽環類心肌損傷以逆轉左室功能障礙顯得非常重要。

LVEF是評價化療藥物心臟毒性的傳統方法，但化療藥物的早期心臟毒性為亞臨床表現，且左室射血分數（LVEF）多在正常范圍，常規超聲心動圖難以檢出。LVEF的下降代表心肌功能儲備的耗竭，為晚期的收縮功能受損［10］。本資料顯示化療組在完成3個和6個化療周期時的LVEF與基礎狀態比較無顯著性差異（P＞0.05），證實LVEF不能早期檢測化療藥物的心肌受損。二維斑點追蹤技術心肌應變成像能識別化療藥物導致的左室功能障礙。文獻報道［5］，2DGLS、2DGRS、2DGCS的下降可能對檢測化療藥物的亞臨床心肌損傷會有幫助。Sawaya等認為［11］，2D應變較LVEF具有優勢的原因在于，化療藥物導致的心肌毒性作用存在節段的不均衡性，局部節段收縮功能的損傷可被其他節段所代償，所以化療早期LVEF儲備正常，而受損2D應變卻無法由其他節段來代償，另外2D應變重復性好，尤其是長軸應變。Reant報道［12］，雖然2DGLS在以往的研究中顯示出很好的重復性和準確性，但是2DGRS、2DGCS缺乏可靠性，限制其在評估左室收縮功能中的應用。心臟的運動是包括三維旋轉、收縮和縮短在內的復雜運動，2D-STI僅在一個平面內進行斑點追蹤，存在追蹤的斑點“飛出平面現象”。而3D-STI超聲心動圖能夠實時采集整個左室壁的各節段運動的容積數據，避免追蹤斑點的丟失，改善左室局部和整體應變測量的準確性。有報道認為［8］，3DGCS和3DGRS的重復性高于2DGRS、2DGCS；另外，2DE比較，3DE可使分析時間減少25%。

本資料顯示，3DGAS、3DGLS、3DGCS、3DGRS在化療的早期，LVEF未下降之前已經改變，尤其是3DGAS、3DGLS，由此可見，三維應變是檢測蒽環類藥物亞臨床心肌受損的敏感的工具。3DGAS在不同化療周期時點均較基礎狀態顯著減低，且差異有統計學意義（P＜0.05）。3DGAS為心內膜面室壁面積在收縮期的改變量同舒張末室壁面積之比，與3DGLS、3DGCS有關，為三維應變獨有的一個參數，與3DGLS、3DGCS、3DGRS比較，其與LVEF相關性最好。研究認為［13］，3DGAS可為量化整體性和局部性心肌功能提供更為準確的參數，且其重復性好，提示3DGAS可能會為臨床觀察蒽環類化療藥的心臟毒性提供有效的信息。本研究的局限性：（1）3DE在心律失常患者中的應用受到限制。（2）3DE對采集圖像聲窗質量有著明顯的依賴，心內膜面顯示不清患者的重復性和準確性明顯降低。（3）受目前技術所限，容積幀頻較低，時間分辨率尚有待提高，需要多心動周期采集，但有時會產生偽像。（4）本研究樣本量較小，且未對化療導致的三維應變改變的遠期影響進行長期隨訪。

綜上所述，三維斑點追蹤應變參數是早期檢測蒽環類藥物心肌損傷的敏感的無創方法，3DGAS、3DGLS、3DGCS、3DGRS在LVEF等常規超聲心動圖參數之前已經改變，尤其是3DGAS、3DGLS，有助于篩選需要密切監測的患者，以便早期保護心臟治療或減低化療藥物劑量，避免不可逆的心臟功能障礙。

1 Verdecchia A， Francisci S， Brenner H， et al. Recent cancer survival in Europe： a 2000-02 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol， 2007， 8（9）： 784～796.

2 Singal PK， Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy. N Engl J Med， 1998， 339（13）： 900～905.

3 Colombo A， Cipolla C， Beggiato M， et al.Cardiac toxicity of anticancer agents. Curr Cardiol Rep，2013，15（5）：362.

4 林紀光，林道浙，壽仕新，等.乳腺癌患者表阿霉素心臟毒性的組織多普勒評價.醫學影像學雜志，2010，20（3）：359～361.

5 Fallah-Rad N， Walker JR， Wassef A， et al. The utility of cardiac biomarkers， tissue velocity and strain imaging， and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth factor receptor II-positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab therapy. J Am Coll Cardiol，2011， 57（22）： 2263～2270.

6 Monsuez JJ， Charniot JC， Vignat N， et al. Cardiac side-effects of cancer chemotherapy. Int J Cardiol， 2010， 144（1）：3～15.

7 Yeh ET， Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy：incidence， pathogenesis， diagnosis， and management. J Am Coll Cardiol，2009， 53（24）： 2231～2247.

8 Yoon GJ， Telli ML， Kao DP， et al. Left ventricular dysfunction in patients receiving cardiotoxic cancer therapies are clinicians responding optimally？ J Am Coll Cardiol， 2010， 56（20）： 1644～1650.

9 Cardinale D， Colombo A， Lamantia G， et al. Anthracycline induced cardiomyopathy： clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol， 2010， 55（3）： 213～220.

10 Hare JL， Brown JK， Leano R， et al. Use of myocardial deformation imaging to detect preclinical myocardial dysfunction before conventional measures in patients undergoing breast cancer treatment with trastuzumab. Am Heart J， 2009， 158（2）： 294～301.

11 Sawaya H， Sebag IA， Plana JC， et al. Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients.Am J Cardiol， 2011，107（9）： 1375～1380.

12 Reant P， Barbot L， Touche C， et al. Evaluation of global left ventricular systolic function using three-dimensional echocardiography speckletracking strain parameters. J Am Soc Echocardiogr， 2012， 25（1）： 68～79.

13 韓勇，董云，劉怡，等.左心室整體心肌應變分析乳腺癌術后蒽環類化療藥物心臟毒性.中華超聲影像學雜志， 2014，（23）2：104～108.

Objective To explore the value of three-dimensional echocardiographic strain parameters in the early detection of anthracyclineinduced cardiotoxicity. Methods A population of 30 subjects receiving anthracycline chemotherapy were investigated for left ventricular global systolic function using three-dimensional echocardiographic speckle-tracking strains at baseline，3 periods and 6 periods after the chemotherapy. Threedimensional global longitudinal strain（3DGLS），circumferential（3DGCS），radial（3DGRS），and area strains（3DGAS） were measured. 3D strain parameters at the time of 3 periods and 6 periods after chemotherapy were compared with those at baseline. Results 3DGAS，3DGLS deteriorated at the time of 3 periods and 6 periods after chemotherapy compared with those at baseline（P＜0.05）. 3DGCS，3DGRS deteriorated at the time of 6 periods after chemotherapy compared with those at baseline（P＜0.05）. Though 3DGCS，3DGRS decreased at the time of 3 periods after chemotherapy，there was no statistical difference compared with those at baseline（P＞0.05）. Conclusion Three-dimensional speckle-tracking strain appears to be a useful non-invasive method for the early detection of anthracycline-induced myocardial damage. It may help target patients who could benefit from closer cardiac monitoring，earlier initiation of cardioprotective medical therapy，or fewer anticancer drugs，in order to prevent the progression to an irreversible stage of cardiac dysfunction.

Strain Speckle-tracking Three-dimensional echocardiography Left ventricular systolic function Cardiotoxicity

325000 浙江省溫州市人民醫院