兒童性早熟血清IGF-1、FSH、LH變化及影響因素

向靜瑤,王曉瑜,徐開渝,劉鑄容

性早熟指性發育異常早現，一般指男孩9歲、女孩8歲前出現青春期發育[1]。兒童性早熟以女童多見，近年發病率呈上升趨勢。性早熟可使兒童骨骺融合提前且過早加速發育，使其生長期明顯縮短[2]。因此，為減少性早熟給兒童身心健康造成的不利影響，臨床早期診治尤為重要。性早熟的病因現尚未十分明確，但一般認為與下丘腦負反饋敏感性降低和性激素增高等有關[3]。血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)對下丘腦生長激素釋放激素的合成具有負反饋調節作用。卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)等是臨床較為常見的性激素指標，可反映兒童激素水平[4]。鑒于此，本研究觀察性早熟患兒血清IGF-1和FSH、LH水平變化，探討血清IGF-1和FSH、LH檢測對兒童性早熟診斷價值，并對兒童性早熟影響因素進行分析，旨在為該病臨床診治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月—2021年9月我院收治的兒童性早熟99例作為研究組，男21例，女78例；年齡6～12(8.06±1.92)歲；父母文化水平：小學及以下22例，中學或中專43例，大專及以上34例；家庭經濟情況：一般36例，中等51例，良好12例。納入標準：①符合性早熟相關診斷標準[5]；②臨床資料完整；③年齡<13歲；④無智力障礙和先天性疾病。排除標準：①確診外周性性早熟者；②先天性甲狀腺功能減退癥伴發的性早熟者；③心、肺和肝等臟器功能嚴重障礙者；④乳房Tanner分期>3期和已經月經來潮者；⑤個別性征發育但無性腺發育的單一性性早熟者。另選取同期在我院進行健康體檢的發育正常兒童64例作為對照組，男10例，女54例；年齡5～12(7.88±1.74)歲；父母文化水平：小學及以下16例，中學或中專28例，大專及以上20例；家庭經濟情況：一般24例，中等30例，良好10例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1儀器與試劑：離心機由長沙湘儀離心機儀器有限公司提供；羅氏全自動免疫分析儀和全自動電化學發光免疫分析儀，IGF-1和FSH、LH試劑盒均購自德國羅氏診斷有限公司。

1.2.2樣本采集：所有入選患者血液檢查前1 d不進行劇烈運動，于空腹狀態下抽取靜脈血5 ml，靜置10 min，于4 ℃條件下離心機3000 r/min離心10 min，分離上層血清，立即送檢或-20 ℃低溫保存待檢。

1.2.3標本檢測：應用全自動免疫分析儀采用化學發光法檢測血清IGF-1水平，應用全自動電化學發光免疫分析儀采用電化學發光法檢測血清FSH和LH水平，具體操作嚴格遵循說明書進行。正常參考值范圍[6]：IGF-1<188 ng/ml，FSH<6 U/L，LH<2 U/L。

1.3觀察指標 比較2組血清IGF-1和FSH、LH水平變化，探討兒童性早熟的影響因素，分析血清IGF-1、FSH、LH及三者聯合對兒童性早熟的診斷價值。

2 結果

2.12組血清IGF-1和FSH、LH水平比較 研究組血清IGF-1和FSH、LH水平均高于對照組(P<0.01)，見表1。

2.2兒童性早熟影響因素單因素分析 2組肥胖情況、性早熟家族史、母親初潮年齡、含防腐劑及色素食品食用情況及血清IGF-1、FSH、LH水平比較差異有統計學意義(P<0.05,P<0.01)，見表2。

2.3兒童性早熟影響因素多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示，肥胖、性早熟家族史、母親初潮年齡≤13歲、經常食用含防腐劑與色素食品和血清IGF-1、FSH、LH水平升高是影響兒童性早熟的獨立危險因素(P<0.05,P<0.01)，見表3。

2.4血清IGF-1、FSH、LH及三者聯合對兒童性早熟診斷價值 ROC曲線分析結果顯示，血清IGF-1和FSH、LH三者聯合檢測診斷兒童性早熟的曲線下面積和敏感度、特異度均高于單獨檢測(P<0.01)，見圖1及表4。

圖1 血清IGF-1、FSH、LH及三者聯合對兒童性早熟診斷價值的ROC曲線IGF-1為胰島素樣生長因子-1，FSH為卵泡刺激素，LH為黃體生成素，ROC為受試者工作特征

表1 2組血清IGF-1和FSH、LH水平比較

表2 兒童性早熟影響因素單因素分析[例(%)]

表3 兒童性早熟影響因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，兒童性早熟發病率呈逐漸增高趨勢，是小兒內分泌系統常見疾病之一[7-8]。性早熟包括中樞性、外周性及單一性性早熟，其中以中樞性性早熟居多(占92%)，可造成兒童性激素提前分泌，導致骨骼成熟時間和骨骺融合時間提前，同時增加了各種腫瘤疾病發生的風險[9-10]。目前，有關兒童性早熟的病因尚未十分明確，但有研究報道雌性激素受體基因突變或基因多態性可能是誘發兒童性早熟的原因之一[11]。因不同類型性早熟患兒治療方法和臨床轉歸存在一定差異，故早期明確診斷尤其重要。

IGF-1屬于單鏈堿性蛋白，是促進長骨干骺端生長板成骨細胞及軟骨細胞分裂、增殖的直接刺激因子，對下丘腦生長激素釋放激素的合成具有負反饋調節作用[12-13]。IGF-1隨兒童年齡增長而升高，進入青春期后會迅速增高，在成人期逐漸下降[14]。因此，IGF-1是青春發育啟動的重要信號之一，同時亦是聯系生殖與營養的紐帶。國外有研究報道，小鼠IGF-1基因被敲除后，卵泡不會再發育和排卵，且初情期也隨之消失，認為IGF-1對卵泡可能具有啟動作用[15]。另外，國內有研究發現，兒童發生性早熟時IGF-1水平可能提前異常升高[16]。本研究結果顯示，研究組血清IGF-1和FSH、LH水平均高于對照組，且多因素Logistic回歸分析結果顯示血清IGF-1是影響兒童性早熟的獨立危險因素，證實了上述觀點。推測其原因可能是兒童出現性早熟后，下丘腦-性腺軸激活提前啟動，生長激素分泌異常，刺激生長激素胰島素樣生長因子軸，導致IGF-1水平增高[17]。說明IGF-1在診斷兒童性早熟中具有重要意義。

有研究顯示性早熟女童乳房發育與母親初潮時間具有密切聯系[18]。還有研究報道，經常食用含防腐劑和色素食品可能會導致兒童體內的血脂代謝出現紊亂，若兒童運動較少會造成肥胖，肥胖常常和內分泌紊亂同時出現，而性早熟本身就屬于一種內分泌失調性疾病[19]。LH和FSH均是人體最重要的促性腺激素，皆由垂體分泌。隨著兒童青春發育的進展，促性腺激素釋放激素呈脈沖式分泌，LH和FSH釋放增加，青春期前以FSH增高為主，青春期則以LH增高為主[20]。兒童在青春期出現性征發育的關鍵因素為體內LH和FSH釋放頻率、脈沖強度大小發生改變，隨著人體發育，LH和FSH釋放頻率、脈沖強度大小亦會隨之改變[21]。因此，臨床上可通過檢測兒童LH和FSH來評估性早熟情況。本研究結果顯示，研究組血清FSH和LH水平均高于對照組，多因素Logistic回歸分析結果顯示，肥胖、性早熟家族史、母親初潮年齡≤13歲、經常食用含防腐劑與色素食品和血清FSH、LH水平升高是影響兒童性早熟的獨立危險因素。提示肥胖、性早熟家族史、母親初潮年齡≤13歲、經常食用含防腐劑與色素食品作為因變量會導致血清LH、FSH水平升高，而血清LH和FSH可能參與兒童性早熟的發病機制，通過檢測血清LH和FSH水平或可為兒童性早熟臨床診斷提供指導意見。為提高兒童性早熟臨床診斷準確性，本研究就血清IGF-1和FSH、LH對兒童性早熟的診斷價值繪制了ROC曲線進行分析，結果顯示血清IGF-1和FSH、LH三者聯合檢測診斷兒童性早熟的曲線下面積和敏感度、特異度均高于單獨檢測。說明與血清IGF-1和FSH、LH單獨檢測比較，三者聯合檢測診斷兒童性早熟的價值更高，可為兒童性早熟臨床診斷提供可靠依據。

綜上所述，性早熟患兒血清IGF-1和FSH、LH水平升高；肥胖、性早熟家族史、母親初潮年齡≤13歲、經常食用含防腐劑與色素食品和血清IGF-1、FSH、LH水平升高是影響兒童性早熟的獨立危險因素；血清IGF-1和FSH、LH三者聯合檢測診斷兒童性早熟的價值較高。