特發性肺纖維化中醫藥治療研究進展

支 政，陳 金，王 剛，唐 純，楊麗蕓

特發性肺纖維化(idiopthic pulmonary fibrosis, IPF)是一種發病原因不明確、以進行性呼吸困難為主要特點的慢性間質性肺疾病[1-3]，最終可發展至呼吸衰竭，威脅患者生命安全。IPF好發于中老年人，其病因及發病機制尚未完全明確,可能與環境、微生物及遺傳因素等密切相關[4]。目前，西醫常采用糖皮質激素、免疫抑制劑及抗纖維化等方法治療該病，但療效均欠佳，且不良反應較多[5]。IPF在中醫學歸屬于“肺痿”“肺痹”等范疇[6]。古代醫家認為“肺痹”病機為氣血不通、絡脈瘀阻，“肺痿”為肺氣痿弱不振、氣血不充、絡虛不榮[7]。多數醫家認為IPF病機為本虛標實，病位主要在肺，可累及脾腎[8]。較多學者報道，中醫藥治療IPF具有不良反應少、藥物依賴性小，價格低廉等優勢[9-10]。基于此，筆者對IPF中醫藥治療研究進展綜述如下。

1 病因病機

1.1肺虛絡瘀 有學者指出，肺虛絡瘀為IPF的主要病機，其中肺氣陰虛、絡虛為本，痰瘀伏絡、熱毒為要[11]。劉創等[12]和王彥君等[13]認為，肺虛是以肺陰虧虛為本；絡瘀是在肺虛的基礎上，肺絡中痰濁、瘀血或痰瘀互結為毒的病理狀態，以及痰熱毒瘀損傷肺絡、浸漬肺絡內外成積，最終發展為IPF。

1.2氣虛血瘀 肺氣虧虛為IPF的關鍵病機，血瘀為重要病理因素。

1.3陰虛肺燥 陰虛肺燥的特點為津液損傷，凡外感、熱度等均可損耗肺之氣陰，虛熱內生，煎灼津液，燥毒內生而滯澀肺絡為痰瘀，痰濁、瘀血、燥毒等病理產物結于肺絡肺葉，肺絡閉阻失用[7]。

2 中藥提取物對IPF的作用

2.1黃芪提取物 黃芪性微溫，味甘，歸脾肺經，具有補氣升陽、利水消腫的功效[14]。藥理研究表明，黃芪能夠增強機體免疫功能，可降低肺組織中膠原水平,對多臟器纖維化有顯著效果[15]。有研究發現，黃芪總黃酮可通過抑制轉化生長因子-β1(TGF-β1)/smads信號通路的激活，從而抑制上皮-間質細胞形成[16]，延緩IPF進展。

2.2黃芩提取物 中藥黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效[17]。眾多研究報道，黃芩提取物黃芩苷可抑制肺組織纖維化增生，作用機制可能與其可緩解免疫應答導致的炎癥反應和膠原的沉積有關[17-18]。另有動物實驗研究報道，黃芩素可能通過下調miR-21表達水平減輕博來霉素誘導動物模型的肺纖維化[19]。

2.3銀杏葉提取物 《本草綱目》中記載:“銀杏入肺經、益肺氣、定哮喘”[20]。銀杏葉提取物主要成分為黃酮、糖苷類物質，在抗炎、抗氧化、清除自由基等方面具有較好效果。有研究報道，銀杏葉提取物可有效抑制患者IPF進展，改善肺通氣功能[21-22]。

2.4丹參提取物 丹參始載于《神農本草經》，味苦，性微寒，歸心、肝經，具有活血祛瘀、涼血消癰等功效[23]。現代藥理學研究表明，丹參具有抗血小板聚集、改善微循環、減少膠原纖維產生、抗肺纖維化等作用[24]。王漸鴻[25]和龐宇涵等[26]報道，丹參主要成分丹酚酸B和丹參酮ⅡA磺酸鈉可在一定程度抑制肺纖維化進展。

2.5川芎提取物 川芎嗪可抗血小板聚集，具有活血化瘀、抗感染作用，能抑制肺血管結構重構，減少肺組織膠原蛋白含量，從而防治肺纖維化[27]。有研究表明，川芎嗪在預防肺損傷、減輕肺水腫方面效果顯著，對肺纖維化早期炎癥的抑制作用明顯，進而抑制或延緩肺纖維化進程[28-29]。

2.6大黃提取物 有研究報道，大黃中的有效成分——大黃酸可以抑制肺纖維化的進展，其作用機制是通過降低miR-21的表達水平來實現的[30]。另有研究發現，大黃素可以通過抑制TGF-β1/ADAMTS-1通路的活性而增強機體抗氧化能力，減輕炎癥反應，從而起到抑制肺纖維化的作用[31]。

3 中藥復方制劑對IPF的作用

3.1補陽還五湯 補陽還五湯載于《醫林改錯》，為益氣活血的代表方，組方由黃芩、當歸尾、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍組成。黃芪補益肺氣，使氣旺血行；當歸尾活血養血，且化瘀而不傷血；川芎、赤芍、桃仁、紅花輔助當歸尾活血祛瘀；地龍通經活絡、以開瘀滯。有研究報道，補陽還五湯可調控炎性因子水平，抑制成纖維細胞增殖及上皮間質轉化，對IPF有較好療效[32]。楊昆等[33]研究報道，補陽還五湯可以抑制肺纖維化大鼠血清TGF-β1的表達，降低肺組織中羥脯氨酸(HYP)含量及支氣管肺泡灌洗液中白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，從而減輕肺泡炎癥，抑制肺纖維化。

3.2補氣活血通絡方 補氣活血通絡方組方：黃芪、金銀花、當歸、甘草、穿山龍、石韋、浙貝母、瓜蔞、桔梗、枳殼、紅景天。既往研究報道，補氣活血通絡方可以明顯改善大鼠肺功能，抑制肺組織纖維增生，具有明確的抗肺纖維化作用[34]，其機制可能是通過增加PTEN的表達，抑制PI3K/AKT及相關信號通路的活化[35]，而達到抗肺纖維化的作用。

3.3益肺散結方 益肺散結方重在補益肺氣，逐瘀化痰，可通過激活細胞自噬，促進膠原纖維等細胞外基質的代謝，從而干預肺纖維化進程[36]。韓欣等[37]動物實驗研究結果顯示，益肺散結方可降低肺纖維化動物模型p-PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR通路蛋白的相對表達水平，上調LC3B、beclin1等自噬標記蛋白的表達，激活自噬，降低肺組織TGF-β1、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原表達水平，從而抑制肺纖維化的發生發展。

3.4益肺化纖方 益肺化纖方主要由西洋參、三七、山茱萸、五味子、紫菀、白果、麥冬、甘草組成，具有益氣養陰、化痰活血之功。方中西洋參、三七、山茱萸為君藥，補肺生津、活血化瘀；五味子、紫菀為臣藥，斂肺定喘、止咳化痰、益氣生津；白果為佐止咳化痰；甘草為使止咳化痰、益氣補脾，調和諸藥。全方各藥配伍可驅邪不傷正，又能補虛不留邪。其作用機制可能是該方可降低肺組織中TGF-β1、HYP水平改善肺功能。

3.5麥門冬湯 麥門冬湯出自《金匱要略》，由麥門冬、半夏、人參、甘草、粳米、大棗組成，具有滋陰清肺、降逆下氣之功，是治療肺萎的經典方劑。方中麥冬滋養肺胃，清降虛火；半夏降逆下氣、化痰和胃；人參健脾補氣、生津、上潤于肺；大棗補中益氣、生津；甘草、粳米益胃氣、養胃陰；諸藥合用可使肺胃氣陰得復、則虛火平、逆氣降、痰涎清，咳喘愈[38]。麥門冬湯具有抗炎、抗氧化應激、抗纖維化等作用，臨床主要用于治療肺纖維化[38]。大量研究結果顯示，麥門冬湯可以改善肺功能和動脈血氧分壓，不同程度降低肺組織TNF-α、TGF-β1、透明質酸、與Ⅲ型前膠原水平，從而延緩肺纖維化進程[39-40]，其可能是通過降低炎性因子水平、抑制促纖維化因子表達和PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活而發揮抗肺纖維化的作用。

3.6扶正化瘀方 扶正化瘀方由丹參、冬蟲夏草、絞股藍、桃仁、松花粉、五味子組成，具有補虛養陰，活血化瘀的功效。既往研究發現，該方對肝纖維化具有較好療效。眾多動物實驗研究報道，扶正化瘀方可減輕實驗模型的肺間質纖維化[41-42]。其機制可能與調控PI3K/AKT信號通路相關基因的表達有關。

4 其他療法

4.1針灸療法 針灸在肺纖維化治療中的研究備受關注。針灸治療肺纖維化的原則為虛則補之，肺俞、膏肓俞為主穴，以艾灸為主，配穴可隨證加減。有研究報道，應用肺俞、膏肓俞艾灸治療肺纖維化，可減輕患者肺泡炎癥及纖維化程度[43]。

4.2肺康復治療 康復治療在慢性疾病治療中的作用較好。有研究結果顯示，在藥物治療基礎上配合肺康復訓練(縮唇聯合腹式呼吸鍛煉、行走、全身性呼吸體操鍛煉等)可明顯改善IPF患者呼吸困難和生活質量,提示運動訓練對提高IPF的臨床療效有一定作用[44-45]。

綜上所述，IPF是一種復雜的疾病。目前，臨床應用中醫藥治療IPF可改善肺功能，延緩肺纖維化進程，延長患者生存時間，取得較好臨床效果，且安全性高。