益氣舒心丸對冠心病PCI術(shù)后患者左心室舒張功能的影響和機(jī)制研究*

賀青軍　陳偉強(qiáng)　羅智敏　龐建萍　歐惠珍　劉照宏（廣東省佛山市中醫(yī)院心血管內(nèi)科　佛山528000）

●論著●

益氣舒心丸對冠心病PCI術(shù)后患者左心室舒張功能的影響和機(jī)制研究*

賀青軍陳偉強(qiáng)羅智敏龐建萍?xì)W惠珍劉照宏
（廣東省佛山市中醫(yī)院心血管內(nèi)科佛山528000）

目的：觀察益氣舒心丸對冠心病PCI術(shù)后患者左心室舒張功能的影響并探討相關(guān)機(jī)制。方法：將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的102例冠心病患者隨機(jī)分為兩組。對照組50例予西醫(yī)常規(guī)治療，不加用任何具有益氣或活血作用的中藥或中成藥；治療組52例在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用益氣舒心丸，治療6個月。測定治療前后氣虛證、血瘀證計分和一氧化氮（NO）、hs-CRP、內(nèi)皮素-1（ET-1）等指標(biāo)的變化。同時，治療前后行彩色多譜勒超聲心動圖測定左心室舒張功能等指標(biāo)變化。結(jié)果：治療組的氣虛證、血瘀證計分較治療前明顯降低，優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療組的ET-1、hs-CRP較治療前明顯降低，NO較治療前升高，均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療組的超聲心動圖測定左心室舒張功能等指標(biāo)較對照組改善明顯，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：益氣舒心丸可改善冠心病PCI術(shù)后患者氣虛血瘀狀態(tài)，改善血管內(nèi)皮功能，增加舒張期心肌順應(yīng)性，從而改善左心室舒張功能。

PCI術(shù)后；氣虛證；血瘀證；益氣舒心丸；左心室舒張功能；一氧化氮、hs-CRP、內(nèi)皮素-1

冠心病的存在必然會損害心功能，即使進(jìn)行了有效的冠脈血運(yùn)重建，心功能仍然不能完全恢復(fù)正常，目前由于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）手術(shù)存在相對缺陷，對PCI術(shù)后左心室舒張功能遠(yuǎn)期變化的研究報告仍較少。至于是否隨著時間的推移心功能可進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，尚有待于隨訪觀察，且其改善是一個非常緩慢的過程，提示術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)改善左心室舒張功能（LVDF）的藥物治療。而目前西藥治療LVDF的主要藥物有Ca2+拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），臨床具有較好療效，但這些藥物副作用大，長期應(yīng)用受到限制。因此，積極探討中醫(yī)藥治療LVDF較安全、有效的方法是臨床研究的重要課題。本研究旨在利用彩色多普勒超聲心動圖，觀察應(yīng)用具有益氣、活血化瘀作用的益氣舒心丸對冠心病PCI術(shù)后患者左心室舒張功能的影響，并與對照組對比，以討論藥物可能機(jī)制?，F(xiàn)報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料將2014年10月～2015年3月佛山市中醫(yī)院心血管內(nèi)科的住院病人，按照患者進(jìn)入研究的順序，采用隨機(jī)數(shù)字編制規(guī)定的分組和方法分別給予治療，共納研究116例。因死亡或其它原因不能完成最終冠狀動脈造影（CAG）為脫落病例，其中9例患者（對照組5例、治療組4例）療程結(jié)束后拒絕再次CAG，4例（兩組各2例）患者失訪，1例（治療組）中途退出研究。以最后完成CAG復(fù)查的患者102例為數(shù)據(jù)統(tǒng)計對象，其中對照組50例，治療組52例，兩組患者在年齡、性別、中醫(yī)辨證分型、病程嚴(yán)重程度、危險因素及合并癥方面比較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1　兩組基本情況比較（±s）

表1　兩組基本情況比較（±s）

組別　n　男/女（例）　年齡（歲）　合并高血壓（例）　合并糖尿?。ɡA（例）　STMI（例）　NSTMI（例） 心氣虛證（例）　心血瘀阻證（例）　氣虛血瘀證（例）對照組治療組50 52 24/26 28/24 61.3±14.8 59.9±13.7 21 19 15 17 20 25 11 10 19 17 16 12 14 13 20 27

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)參照2000年9月歐洲心臟病協(xié)會制定的急性冠狀動脈綜合征（ACS）診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，年齡35～80歲。同時參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］，中醫(yī)診斷為胸痹心痛，辨證分為心氣虛證、心血瘀阻證或氣虛血瘀證的ACS患者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)排除嚴(yán)重心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重心臟瓣膜疾病、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害、自身免疫性疾病、嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、精神病、惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。

1.4治療方案對照組給予基礎(chǔ)藥物治療：氯吡格雷（國藥準(zhǔn)字J20080090）75 mg/d和拜阿司匹林（國藥準(zhǔn)字J20080078）100 mg/d，至少3 d，根據(jù)病情選擇β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、他汀類調(diào)脂藥等藥物，不使用任何具有益氣或活血作用的中藥或中成藥。治療組：在對照組用藥基礎(chǔ)上，加用益氣舒心丸（佛山市中醫(yī)院制劑中心配制，主要成分：黨參、三七、白術(shù)、丹參等），每次1包（10 g），每天早晚各1次，共服用6個月。

1.5氣虛證和血瘀證的計分血瘀證的計分：按王階的《活血化瘀研究與臨床方法》［3］中關(guān)于“血瘀證”癥候分別計分：心絞痛（根據(jù)輕、中、重分別計6、10、15分），舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、口唇及齒齦暗、舌下脈絡(luò)曲張、脈澀或結(jié)代，每項計10分；氣虛證計分：按《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》［4］中關(guān)于氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)計分：心悸計18分，神疲乏力計16分，少氣懶言計12分，短氣計10分，胸悶計6分，自汗、納差各計5分，大便溏計4分，失眠多夢、面色淡白、腰膝酸軟各計3分，舌淡或淡胖有齒痕、脈虛無力（軟、弱、濡、細(xì)等）或結(jié)代各計1分。

1.6實驗室各指標(biāo)的檢測一氧化氮（NO）：采用硝酸還原法檢測；高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）：采用免疫透射濁度法檢測；內(nèi)皮素-1（ET-1）：采用放射免疫均相競爭法測定，根據(jù)試劑盒和儀器說明書操作進(jìn)行。以上各實驗指標(biāo)在患者納入研究時及治療結(jié)束后各檢測1次。

1.7彩色多譜勒超聲心動圖所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人，超聲心動圖檢查時間為術(shù)前0～13 d和術(shù)后6個月，采用Philips iE33超聲心動圖儀，探頭頻率3～11 MHz。測量左心結(jié)構(gòu)變化指標(biāo)：室間隔舒張末期厚度（IVSd）、左心室后壁舒張末期厚度（LVPWTd）、左心房內(nèi)徑（LAD）；同時測定左心室舒張功能指標(biāo)：E波最大速度（PFVE），A波最大速度（PFVA），PFVE/PFVA比值、E波減速時間（DT）及左室等容舒張時間（IVRT）。

1.8統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布用t檢驗，不符合正態(tài)分布的用非參數(shù)檢驗，兩個數(shù)據(jù)差別的顯著性比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組氣虛證、血瘀證計分值比較治療前，兩組患者氣虛證、血瘀證計分無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，P＞0.05；治療后，兩組患者氣虛證、血瘀證計分均有不同程度下降，P＜0.01；但治療組下降較對照組明顯，P＜0.05。見表2。

表2　兩組患者治療前后氣虛證、血瘀證計分比較（分，±s）

表2　兩組患者治療前后氣虛證、血瘀證計分比較（分，±s）

注：與對照組治療前比較，*P＞0.05；與治療前比較，#P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別　n　時間　氣虛證計分　血瘀證計分對照組治療組50 52治療前治療后治療前治療后93.6±10.8 91.6±13.2#92.2±15.6*84.1±12.7#△30.8±7.3 28.8±6.1#31.6±6.8*26.6±5.7#△

2.2兩組實驗室指標(biāo)比較兩組患者治療前比較，P＞0.05。治療后，治療組的ET-1、hs-CRP較治療前降低，NO較治療前升高，均優(yōu)于對照組，P＜0.05。見表3。

表3　兩組患者治療前后NO、ET-1、hs-CRP比較（±s）

表3　兩組患者治療前后NO、ET-1、hs-CRP比較（±s）

注：與對照組治療前比較，*P＞0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別　n　時間　NO（μmol/L） ET-1（ng/L）　hs-CRP（mg/L）對照組治療組50 52治療前治療后治療前治療后46.8±10.9 49.1±12.3 45.6±11.1*53.4±13.5#11.9±2.8 10.8±3.5 12.1±3.2*9.8±2.7#3.62±0.22 3.06±0.32 3.54±0.34*2.79±0.23#

2.3兩組治療前后左心結(jié)構(gòu)變化比較治療組治療效果明顯優(yōu)于對照組，P＜0.05。見表4。

表4　兩組治療前后左心結(jié)構(gòu)變化比較（mm，±s）

表4　兩組治療前后左心結(jié)構(gòu)變化比較（mm，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別　n　時間　IVSd　LVPWTd　LAD對照組治療組50 52治療前治療后治療前治療后13.1±1.5 12.6±1.3*13.3±1.3 12.5±1.3*△13.5±1.4 13.2±1.5*14.1±1.0 12.4±1.2*△44.3±7.6 42.8±6.0*44.8±8.7 38.1±2.5*△

2.4兩組治療前后左心室舒張功能指標(biāo)比較治療組各項指標(biāo)較治療前均有明顯改善，P＜0.05，治療組PFVE、PFVA、PFVE/PFVA改善明顯優(yōu)于對照組，P＜0.05。見表5。

表5　兩組治療前后左心室舒張功能比較（±s）

表5　兩組治療前后左心室舒張功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別　n　時間　PFVE（cm/s）　PFVA（cm/s）　PFVE/PFVA　DT（ms）　IVRT（ms）對照組治療組50 52治療前治療后治療前治療后47.2±9.6 53.4±10.2*46.8±8.7 60.2±9.2*△74.9±10.1 67.6±10.4*75.2±8.9 62.7±10.8*△0.82±0.21 0.88±0.11*0.80±0.18 1.18±0.22*△212.8±41.2 176.9±18.5*213.6±38.5 145.8±19.7*△108.4±11.9 92.4±12.7*107.6±12.3 85.5±12.6*

3　討論

左心室舒張功能不全是由于左心室舒張期主動松弛能力受損和心肌順應(yīng)性降低，亦即僵硬度增加（心肌細(xì)胞肥大伴間質(zhì)纖維化），導(dǎo)致左心室在舒張期的充盈受損，心搏量（即每搏量）減少，左心室舒張末期壓增高而發(fā)生的心衰。目前已有大量研究表明炎癥可能在動脈粥樣硬化的始發(fā)和發(fā)展過程中扮演重要角色，也強(qiáng)烈提示冠脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，動脈粥樣硬化是由血管緊張素Ⅱ，前炎癥細(xì)胞因子和游離脂肪酸等物質(zhì)介導(dǎo)形成，這些物質(zhì)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生活性氧自由基，進(jìn)而通過幾種途徑造成內(nèi)皮損傷，使內(nèi)皮功能失調(diào)［5］。高敏C反應(yīng)蛋白是迄今為止反映人體非特異性炎癥反應(yīng)主要的、最敏感的指標(biāo)之一，還是心血管事件的危險標(biāo)志物。

研究表明，內(nèi)皮素參予了左心室舒張功能障礙全部過程。ET由于其強(qiáng)大的血管收縮效應(yīng)和抑制心功能而參與了冠心病左心室舒張功能不全的病理過程，血漿ET增高程度與其臨床狀況密切相關(guān)。因此ET在冠心病左心室舒張功能不全的發(fā)病學(xué)中具有極重要的意義。抑制血漿ET增加，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，則是防治冠心病左心室舒張功能不全的一種根本的有效手段。另外，大多數(shù)研究已經(jīng)證明NO增加舒張期心肌順應(yīng)性。低濃度的NO可在心肌收縮中起正性肌力作用，而高濃度的NO對心肌起著舒張作用，NO產(chǎn)生或作用的缺失可導(dǎo)致舒張功能失調(diào)。NO或cGMP可成為舒張功能失調(diào)的有效治療手段。但NO產(chǎn)生過多（例如衍生型一氧化氮合酶）可導(dǎo)致舒張功能失調(diào)，通常在過氧化形式下，等分子的NO和過氧化物之間反應(yīng)可導(dǎo)致過氧化氮形成，從而引起不同的經(jīng)基樣物質(zhì)形成，該類物質(zhì)可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能。因此，NO的缺乏和心力衰竭者舒張功能失調(diào)有關(guān)。

根據(jù)冠心病患者的臨床證候特征，本病屬于中醫(yī)學(xué)的“胸痹心痛、真心痛”等范疇。其根本病機(jī)為“本虛標(biāo)實”，氣虛證和血瘀證為冠心病的基本證候和基本病理變化，且以氣虛血瘀證組合更多見。研究表明，血瘀、氣虛貫穿于冠心病介入術(shù)后1年的整個病程，益氣活血中藥可有效干預(yù)冠心病介入術(shù)后患者血瘀、氣虛及陽虛證候要素［6］。益氣舒心丸是我院根據(jù)中醫(yī)理論研制而成的中藥復(fù)方制劑，以黨參、白術(shù)、白芍、三七、丹參、砂仁為主制成，具有標(biāo)本兼治、益氣、活血通脈的功效，臨床上主要用運(yùn)用于氣虛血瘀及氣滯血瘀之冠心病、心絞痛、心律失常等。已有的臨床研究表明［7～8］，益氣舒心丸在改善冠心病癥狀方面具有較好的效果，尤其對于氣虛兼血瘀者有明確療效。同時，益氣舒心丸能明顯緩解冠心病胸痛、胸悶等癥狀，調(diào)節(jié)血壓，改善血液流變學(xué)、缺血性心電圖等指標(biāo)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)益氣舒心丸在改善慢性心衰的臨床癥狀及實驗指標(biāo)有明顯效果，其可能機(jī)制是通過調(diào)節(jié)血漿ET-1、NO、Hs-CRP水平［9～10］。

綜上所述，益氣舒心丸可能通過改善冠心病PCI術(shù)后患者的血管內(nèi)皮功能、冠狀動脈循環(huán)，抗炎癥反應(yīng)，降低心肌耗氧量、增強(qiáng)心肌細(xì)胞活力等多靶點(diǎn)、多途經(jīng)的作用，并且改善了冠心病PCI術(shù)后患者的氣虛血瘀狀態(tài)，并有可能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，從而提高冠心病PCI術(shù)后患者的生活質(zhì)量，減少因左心室舒張功能不全發(fā)病入院而產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用，從而最大限度的保障人民的生命財產(chǎn)安全，有著廣泛的經(jīng)濟(jì)和社會意義，臨床應(yīng)用具有廣闊的前景。但本研究由于入選樣本量偏少，隨訪時間短，長期的臨床效果尚需要大樣本，多中心的臨床研究進(jìn)一步明確。

［1］Bertrand ME，Simoons ML，F(xiàn)ox KA，et al.Management of acute coronary syndromes:acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation；recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology［J］.Eur Heart J，2000，21（17）: 1406-1432

［2］中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［S］.第二輯. 1993.41-45

［3］陳可冀.活血化瘀研究與臨床［M］.北京：北京醫(yī)科大學(xué)、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1993.25-29

［4］沈自尹，王文健.中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)［J］.中西醫(yī)結(jié)合雜志，1983，3 （2）:598

［5］Rodondi N，Marques-Vidal P，Butler J，et al.Markers of atherosclerosis and inflammation for prediction of coronary heart disease in older adults［J］.Am J Epidemiol，2010，171（5）:540-549

［6］張大武，王承龍，王培利，等.益氣活血中藥干預(yù)介入后急性冠脈綜合征患者的中醫(yī)證候演變 ［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11（4）:385-388

［7］羅子幸，陳偉強(qiáng)，趙華云，等.舒心丸治療胸痹氣陰兩虛兼血瘀證的臨床研究［J］.中醫(yī)藥通報，2006，5（2）:51-52

［8］賀青軍，趙華云，陳偉強(qiáng)，等.舒心丸治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛60例臨床觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6（7）:764-765

［9］陳偉強(qiáng)，趙華云，王文會，等.益氣舒心丸對慢性心衰療效的影響［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，31（6）:15-16

［10］賀青軍，趙華云，羅子幸，等.舒心丸對急性心肌梗死再灌注后心肌微循環(huán)的影響［J］.中國實用醫(yī)藥，2011，6（35）:31-32

Effect and Mechanism of Yiqishuxin Pill on Left Ventricular Diastolic Function in Patients with Coronary Heart Disease After PCI

HE Qing-jun，CHEN Wei-qiang，LUO Zhi-min，PANG Jian-pin，OU Hui-zhen，LIU Zhao-hong
（Cardiovascular Internal Medicine，F(xiàn)oshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)oshan，Guangdong528000）

Objective:Observe the effect and mechanism of Yiqishuxin pill on left ventricular diastolic function in patients with coronary heart disease after PCI.Method:102 Cases of ACS were randomly divided into 2 groups according to the diagnostic criteria.The control group（50 cases）received routine treatment of western medicine，without using any chinese medicine with supplementing Qi and activating blood circulation effect.The treatment group（52 cases）on the base of western medicine treatment，plus Yiqishuxin pill，6 months for a course of treatment.Before and after the treatment，the integral of Qi deficiency and blood stasis syndrome，nitric oxide（NO），hs CRP，endothelin-1（ET-1）were determined.At the same time，left ventricular diastolic function was tested by color Doppler echocardiography.Result:The integral of Qi deficiency and blood stasis syndrome of the treatment group decreased significantly than before treatment，better than the control group（P＜0.05）；the ET-1，hs-CRP of the treatment group lower significantly than before treatment，the NO of the treatmengt group increased significantly than before treatment，and better than the control group（P＜0.05）；the left ventricular diastolic function of the treatment group were improved significantly compared with the control group，the difference was statistical significant（P＜0.05）.Conclusion:Yiqishuxin pill can improve the Qi and blood stasis state，endothelial function，diastolic myocardial compliance of the coronary heart disease patients after PCI，thereby improving left ventricular diastolic function.

After PCI；Qi deficiency；Blood stasis；Yiqishuxin pill；Left ventricular diastolic function；Nitric oxide；Endothelin 1；High sensitive C-Reactive Protein

R543.3

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.06.001

廣東省佛山市2014年科技局立項攻關(guān)課題（編號：2014AB00334）

2016-05-09）