不同藥物對兔耳緣靜脈炎癥及血栓形成的影響

戴　晴，李倫蘭，陳學嵐

不同藥物對兔耳緣靜脈炎癥及血栓形成的影響

戴晴1，李倫蘭1，陳學嵐2

觀察甲氨蝶呤、頭孢曲松鈉和生理鹽水3種不同藥物對兔耳緣靜脈炎癥反應及血栓形成的影響。隨著藥物使用時間的增加，3組靜脈炎癥反應和血栓形成數量均逐漸增加，化療藥組和抗生素組明顯多于生理鹽水組。3組在藥物使用第3、7天時靜脈炎癥反應差異有統計學意義（P＜0.05），在藥物使用第7天血栓形成差異有統計學意義（P＜0.05）。藥物的理化性質及使用時間對靜脈炎癥反應及血栓的形成的影響有所差異。

炎癥；靜脈血栓形成；藥用制劑

網絡出版時間：2016-5-9 15：43：11 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160509.1543.070.html

靜脈血栓形成風險極大。研究［1］顯示住院患者靜脈血栓發生率為20%～70%，其形成后可導致靜脈通路阻塞、藥物在局部組織滲漏、局部炎癥、疼痛等，嚴重者可造成器官組織缺血、功能障礙，甚至危及生命［2］。靜脈血栓不僅增加患者的痛苦、需要更多治療干預、增加病患的住院時間及治療成本，同時還明顯提高醫療糾紛的發生率［3］。血栓性靜脈炎是下肢深靜脈血栓形成的誘發因素，而靜脈使用藥物的性質與血栓性靜脈炎的發生又有著密不可分的聯系［1，4］。該研究以家兔為實驗對象，探討不同藥物對靜脈局部炎癥反應以及靜脈血栓形成的影響，以采取預防措施來減少藥物使用對靜脈的損傷。

1　材料與方法

1.1實驗動物 成年家兔72只，雌雄各半，2.5～3.0 kg，由安徽醫科大學動物實驗中心提供。兔耳靜脈無損傷、無明顯疾病、活動飲食正常即可納入本實驗。

1.2實驗材料 注射用甲氨蝶呤（山西普德藥物有限公司，5 mg/支，按20 mg/kg加50 ml生理鹽水配成注射液）；頭孢曲松鈉（上海羅氏制藥有限公司，1 g/支，按50 mg/kg加50 ml生理鹽水配成注射液）；生理鹽水注射液（廣州大冢制藥有限公司）；密閉式靜脈留置針（美國BD公司，Intim-Ⅱ型，規格：20GA×1.16IN，1.1 mm×30 mm，50 ml/min）；透明敷貼（美國3M公司）；HE染色試劑盒（江蘇碧云天科技有限公司）；Olympus BX40光學顯微鏡（日本Olympus公司）；病理組織取材用物：5號靜脈注射用頭皮針、醫用縫合針線、無菌手術刀片、5 ml無菌注射器、剪刀、紋式止血鉗、10%甲醛固定液等。

表1　不同藥物作用下靜脈炎癥反應比較（n）

1.3方法 選擇家兔耳緣靜脈，參照人體靜脈留置導管的置入方法，在嚴格無菌操作的條件下，由熟練掌握靜脈導管置入方法的同一專業護士進行操作，將留置針針管全部送進血管內后用3M透明貼固定。為防止家兔相互廝打導致留置針移位、脫落損傷靜脈，所有家兔分籠飼養。每批24只家兔隨機分為3組，每組各8只，分別輸注甲氨蝶呤、頭孢曲松鈉和生理鹽水，選用同一型號輸液器，均以輸液器的最快速度快速滴注，每日1次，輸注結束以肝素鹽水正壓封管。以上重復3次。

1.4評價標準

1.4.1炎癥反應 每個標本切片取3張，光鏡下觀察HE染色，進行炎癥反應評價。評價標準［5-6］分為4級：①無炎性反應：僅見靜脈周圍充血水腫；②輕度炎性反應：靜脈周圍結締組織見淋巴細胞、漿細胞浸潤，靜脈壁及靜脈腔未見炎性細胞；③中度炎性反應：靜脈周圍結締組織及管壁各層有淋巴細胞、漿細胞及中心粒細胞浸潤；④重度炎性反應：靜脈周圍結締組織、靜脈壁各層及靜脈腔可見彌漫性淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，靜脈腔可見較多的滲出物及壞死的細胞碎片。

1.4.2血栓 每個標本切片3張中有1張或1張以上切片中出現血栓便定為有血栓。3張切片均未出現血栓則評定為無血栓。

1.5統計學處理 使用SPSS 16.0軟件進行分析。計數資料采用Χ2檢驗，病理組織學結果采用多個獨立樣本等級資料比較的H檢驗。

2　結果

抗生素組1只兔子第7天時死亡，化療藥組2只兔子第3、6天時死亡，推測為中樞神經毒性、感染所致，共69只家兔完成研究。

2.1不同藥物作用下靜脈炎癥反應比較 隨著藥物使用時間的增加，3組靜脈炎癥反應數量均逐漸增加。相同使用時間時，化療藥組和抗生素組的靜脈炎癥反應數量明顯多于生理鹽水組，在第3、7天時3組靜脈炎癥差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2不同藥物作用下靜脈血栓形成比較 隨著藥物使用時間的增加，3組血栓形成數量均增多。在相同使用時間時，化療藥組和抗生素組血栓形成數多于生理鹽水組，在第7天時血栓形成差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　不同藥物作用下靜脈血栓形成比較（n）

3　討論

甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，是細胞周期特異性藥物；其可以干擾某些蛋白質、DNA及RNA的合成，抑制腫瘤細胞的生長，因此廣泛應用于臨床各種腫瘤及婦科異位妊娠等的治療［7-8］。經靜脈滴注時其強烈的細胞毒性作用可刺激靜脈引起化學性靜脈炎，同時炎性細胞釋放的炎癥介質可引發或加重炎癥反應［9］。頭孢曲松鈉為高效、廣譜的第三代頭孢菌素類藥物，主要通過抑制細菌細胞壁的合成而起到殺滅細菌的作用。研究［10］表明頭孢曲松鈉的不良反應與藥物pH值有關，這是因為藥物pH值過高或過低能起到影響靜脈內皮細胞通透性的作用。本研究中化療藥組和抗生素組靜脈炎癥反應明顯重于生理鹽水組；相同的時間點上，化療藥組炎癥反應程度重于抗生素組和生理鹽水組，提示輸入藥物的理化性質是影響靜脈內皮細胞損傷的重要因素之一。甲氨蝶呤由于細胞毒性作用對靜脈周圍組織的損傷較抗生素及生理鹽水重，內皮細胞變性、壞死的時間較早，程度較重，出現血栓的時間也早。這是因為靜脈炎癥發生時，內皮細胞下層各種成分暴露，會導致血管通透性增加、血小板的激活和聚集，促進凝血過程；同時血液系統抗凝活性、纖溶活性的減弱，導致血栓形成［11］，這與研究［12］結果一致。隨著靜脈輸液治療在臨床使用普遍廣泛，留置導管高頻率的使用導致出現并發癥的人數巨大，種類也多樣［3］。本研究選擇廣泛應用的藥物，建立動物模型，光鏡觀察血管內皮細胞和周圍組織的病理損傷程度，為臨床預防靜脈炎及靜脈血栓的形成提供科學的理論依據，具有較強的臨床指導意義。

本實驗存在一些不足之處。采用兔耳緣靜脈進行動物模型的建立，對于兔股靜脈、頸靜脈血栓的模型還有待進一步評價；關于理化性質中的藥物pH值、液體滲透壓以及藥物化學毒性等的梯度變化對靜脈炎不同程度的影響可逐個進行探討與分析；同時，對于血管內皮細胞損傷時各種標志物及蛋白水平的變化、損傷發生的機制等，可采用免疫組化、Western blot法等進行進一步的探討。

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Investigation on inflammation reaction and vein thrombosis on rabbit ear vein with different drugs

Dai Qing1，Li Lunlan1，Chen Xuelan2
（1Dept of Nursing，2Dept of Animals，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

To observe local inflammation reaction and vein thrombosis on rabbit ear vein with methotrexate，ceftriaxone sodium and normal saline.With the extension use of drugs，the numbers of inflammation reaction and thrombosis in each group were increased，and antibiotic and chemotherapy drug group had a higher rate than the normal saline group.There was a statistically significant difference of the inflammation reaction between the three test groups on the 3rd and 7th day（P＜0.05），and a statistically significant difference of thrombosis between the three test groups on the 7th day（P＜0.05）.The physical-chemical properties of drugs and use of time were factors influencing inflammation reaction and thrombosis.

inflammation；venous thrombosis；pharmaceutical preparation

R 364.5；R 364.15

A

1000-1492（2016）06-0910-03

2016-03-04接收

安徽省科技廳年度攻關項目（編號：1301043045）

安徽醫科大學第一附屬醫院1護理部、2動物科，合肥230022

戴 晴，女，碩士研究生；李倫蘭，女，副教授，主任護師，碩士生導師，責任作者，E-mail：lilunlan@aliyun.com