HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者TP化療方案化療后乙肝病毒再激活的臨床研究

蔣鳳蓮　施為建　欒　峰　鞠文東　周巧云　李全泳　王　麗　宋浩杰廣東省中山市博愛醫院腫瘤內科，廣東中山　528400

HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者TP化療方案化療后乙肝病毒再激活的臨床研究

蔣鳳蓮施為建欒峰鞠文東周巧云李全泳王麗宋浩杰
廣東省中山市博愛醫院腫瘤內科，廣東中山528400

目的 探討HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者行TP方案化療后發生乙肝病毒再激活的肝功能損害情況。 方法 收集我院近7年收治的60例使用TP方案化療的婦科腫瘤患者的臨床資料，根據HBcAb結果不同分為實驗組及對照組，分析其肝臟損害程度及乙肝病毒再激活情況。結果 實驗組肝功能損害60.0%（18/30），對照組肝功能損害43.3%（13/30），兩組差異無統計學意義（P>0.05）；實驗組肝功能損害Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度6例，對照組Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度1例，實驗組肝功能損害程度更嚴重，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。實驗組4例膽紅素升高，對照組2例膽紅素升高，兩組差異無統計學意義（P>0.05）；實驗組乙肝再激活 1× 103Copies/mL1×105Copies/mL 2例，對照組乙肝再激活0例，兩組差異具有統計學意義（P<0.05）。實驗組22例（73.3%）繼續按期化療，6例（20%）延期化療，2例（6.7%）終止化療；對照組30例按期化療，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。結論 HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者TP化療嚴密觀察肝功能，檢測乙肝HBsDNA定量檢測。

婦科腫瘤；乙型肝炎病毒；再激活；化療

[Abstract]Objective To discuss the liver function impairment by HBV reactivation after TP chemotherapy in patients with gynecologic tumors with HBsAg（-）and HBcAb（+）.Methods Clinical materials of 60 patients with gynecologic tumors after TP chemotherapy were collected and divided based on HBcAb results into study group and control group to analyze the liver function impairment and HBV reactivation.Results The rate of liver function impairment was 60.0% （18/30）in the study group and 43.3%（13/30）in the control group，which was not significantly different（P>0.05）. There were 12 cases withⅠandⅡdegree liver function impairment，and 6 cases withⅢandⅣdegree in the study group；while in the control group，there were 12 cases withⅠandⅡdegree and 1 case withⅢandⅣ degree.The degree of liver function impairment was significantly severe in the study group than in the control group（P<0.05）.Enhanced bilirubin was observed in 4 cases of study group and 2 cases of control group，which was not significantly different（P>0.05）.As to HBV reactivation，5 cases were 1×103Copies/mL 105；while there was 0 case of HBV reactivation in control group，which was significantly different between two groups （P<0.05）.22 cases（73.3%）were given continuous regular chemotherapy，6 cases（20.0%）were given delayed chemotherapy，and 2 cases（6.7%）withdrew from chemotherapy；while 30 cases in control group were given regular chemotherapy，which was significantly different（P<0.05）.Conclusion In patients with gynecologic tumors with HBsAg（-）and HBcAb（+），liver function should be closely monitored during TP chemotherapy and HBsDNA should be detected.

[Key words]Gynecologic tumor;Hepatitis B virus;Reactivation;Chemotherapy

化療是婦科惡性腫瘤重要的治療方法，可以殺滅隱匿的腫瘤細胞，防止轉移和復發；對于復發性和難治性婦科惡性腫瘤，化療也是極為重要的選擇。近年來已將紫杉醇加順鉑類（TP）方案作為進展期婦科腫瘤一線標準化療治療方案。我國是乙肝大國，3歲以上乙型病毒表面抗原陽性人數約占總人口的9.9%[1]，攜帶乙肝病毒的腫瘤患者化療后肝功能損害及乙肝病毒再激活明顯升高，已有指南明確規定HBsAg（+）的患者化療同時需進行抗乙肝病毒治療，HBsAg（-）HBcAb（+）是既往感染乙肝的標志，化療期間是否應預防性進行抗病毒治療仍存在爭議。本研究選擇接受單一化療方案的婦科腫瘤患者，觀察HBsAg（-）HB-cAb（+）患者乙肝再激活及肝功能的情況。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年1月~2015年12月我院住院手術病理確診為婦科腫瘤（卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌）患者60例，符合以下條件的婦科腫瘤患者：①HBsAg （-），化療前乙肝DNA<1×103copies/mL及肝功能正常，包括丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素均不超過正常上限的1．25倍：堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶不超過正常上限的2．5倍，白蛋白≥30 g/L。②化療前血清學檢查排除合并甲肝、丙肝、戊肝感染。③化療前影像學和臨床排除肝臟腫瘤侵犯。④未接受拉米夫定以及干擾素等抗病毒治療。60例均為女性患者，年齡30~62歲，中位年齡42歲；根據HBcAb結果不同分為實驗組及對照組，實驗組患者HBsAg（-）HBcAb（+）30例，年齡34～65歲，平均（46± 4.6）歲，其中宮頸癌12例，卵巢癌8例，子宮內膜癌10例；對照組HBsAg（-）HBcAb（-）30例，年齡32～66歲，平均（47.5±4.2）歲，其中宮頸癌 10例，卵巢癌8例，子宮內膜癌12例。兩組的年齡、腫瘤類型比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

所有患者均接受紫杉醇聯合順鉑化療方案，紫杉醇（百時美施貴寶公司，進口藥品注冊證號：BX1999 0416，規格：30 mg∶5 mL/瓶）用量為（75～135）mg/m2，第1天靜滴，用藥前12 h和6 h患者均需口服抗過敏藥物地塞米松20 mg，順鉑（南京制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H20030675，商品規格：20 mL∶20 mg）25 mg/m2，第1～3天靜滴，治療期間常規監測血壓、心率、尿量等，重復21 d。

1.3乙肝再激活及肝臟不良反應評價

按照歐洲肝臟研究學會乙肝診治指南2009版標準，乙肝病毒再激活定義為HBV-DNA與基礎值相比升高10倍以上或其絕對值達到l×109copies/mL，肝功能損傷采用WHO不良反應分度標準，對肝功能損傷分度：化療后ALT水平較基線水平升高≥3倍，并且超過正常上限1．25倍（50 U/L）或化療后ALT水平超過正常上限2．5倍（100 U/L）或化療后總膽紅素水平超過正常上限2．5倍（50 U/L）?；熝悠诙x為因肝功能損害延遲化療8 d以上。肝臟不良反應評價參照WHO標準。0度：ALT或AST或總膽紅素≤1.25倍正常上限，Ⅰ度ALT或AST或總膽紅素1.26～2.50倍正常上限，Ⅱ度：ALT或AST或總膽紅素2.6～5.0倍正常上限，Ⅲ度：ALT或AST或總膽紅素5.1～10.0倍正常上限，Ⅳ度：ALT或AST或總膽紅素>10.0倍正常上限。

1.4檢查項目

第1次化療前常規檢查肝功能、乙肝兩對半、HBV-DNA，其后每個化療周期前和化療后一周檢查肝功能。對照組在整個化療期間如發生肝功能損害時，復查HBV-DNA，乙肝再激活后給予拉米夫定抗病毒治療，根據病情選擇是否繼續化療。

1.5統計學分析

應用SSPS19．0統計學處理軟件，采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗，雙側P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

60例患者共經歷256個化療周期，隨訪至2015年12月，無失訪。實驗組60.0%（18/30）出現肝功能損害，對照組43.3%（13/30）出現肝功能損害，兩組差異無統計學意義（χ2=1.699，P=0.196>0.05），但兩組的肝功能損害嚴重程度有顯著差異。實驗組肝功能損害Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度6例；對照組Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度1例，實驗組肝功能損害程度更嚴重，兩組差異有統計學意義（χ2=4.995，P=0.026<0.05）。實驗組4例膽紅素升高，對照組2例膽紅素升高，兩組膽紅素升高均為輕度升高，無中-重度升高，兩組差異無統計學意義（χ2=2.038，P=0.129>0.05）；實驗組7例出現乙肝病毒激活，均發生在第2個化療周期后，其中5例1×103copies/mL1×105copies/mL，對照組未發現乙肝病毒激活，差異具有統計學意義（χ2=15.45，P<0.01）。見表1。7例患者出現乙肝病毒激活后給予拉米夫定抗病毒治療，化療結束后2個月乙肝病毒均下降至正常水平。

所有患者化療后出現肝功能損害，經保肝、降酶、退黃等對癥處理后，實驗組22例（73.3%）繼續按期化療，6例（20.0%）化療延期，2例（6.7%）終止化療，無死亡病例；對照組30例按期化療，無延期或是終止化療的患者。兩組差異有統計學意義（χ2=18.01，P<0.01）。見表1。值得注意的是，影響化療的患者均是乙肝病毒再激活的患者。

表1　兩組患者化療后肝功能損害及乙肝病毒DNA激活的比較

3　討論

2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國是HBV感染高發國家，我國15～59歲一般人群HBsAg攜帶率為8．75%，HBcAb陽性率為34.1%[2]，HBV感染后血清中最早出現HBcAb，該抗體不是保護性抗體，但是持續時間長，是HBV感染流行病學調查的良好指標。隨著腫瘤發病率的升高以及細胞毒化療藥物的廣泛應用，越來越多既往有感染乙肝病毒的腫瘤患者會接受化療。大多數抗癌藥物代謝在肝內進行，化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也會損傷肝細胞，導致肝臟中毒性損害，可直接造成肝細胞損傷與壞死，導致不同程度的肝損害[3]。本研究中，實驗組60.0%（18/30）出現肝功能損害，對照組43.3%（13/30）出現肝功能損害，兩組差異無統計學意義。同時，兩組患者在出現肝功能損害時的化療療程數相似，考慮出現肝功能損傷與化療用藥有關，與乙肝DNA是否激活無關，但是兩組肝功能損害嚴重程度有差異，實驗組較對照組損傷嚴重，而且肝功能異常后經護肝對癥治療后大多數可恢復正常，對照組全部可按期化療，實驗組有6例因肝功能異常，護肝對癥處理后，延期化療，均是乙肝病毒激活的病例，2例肝功能一直未能得到明顯改善，停止化療，行肝穿刺活檢，病理提示1例存在自身免疫性肝炎，1例為重度脂肪肝，提示在化療過程中，除了注意化療藥物及乙肝病變引起的肝功能損害外，還需注意肝臟的其他基礎病變，目前認為化療過程中[4]，肝功能損害除了因化療藥物影響同時，細胞毒性藥物使患者體內的HBV再度活躍，大批量復制，感染肝細胞，但機體免疫功能當時受到抑制，乙肝病毒感染的肝細胞未發生免疫應答，肝功能損傷程度表現較輕，但當機體免疫系統抑制解除后，對感染病毒的肝細胞啟動免疫應答，免疫介導下肝細胞廣泛壞死，臨床表現出病毒性肝炎，肝功能損害程度較重，化療時間受一定影響。TP方案中應用紫杉醇化療是需用糖皮質激素進行化療前預處理，而HBV-DNA中含有糖皮質激素的應答成分[5]促使HBV再復制，使乙肝病毒再度活躍。在研究中，發現肝功能異常的部分患者有輕度的膽紅素升高，但是兩組差異無統計學意義，可見TP方案化療對膽紅素影響不大。

當前美國肝病研究學會（AASLD，American Association for the Study of Liver Diseases）指南推薦化療前對HBV感染高危人群進行HBsAg檢測，乙肝病毒攜帶者給予核苷（酸）類似物進行抗病毒治療，對于HBsAg（-）HBcAb（+）的患者，是否進行預防性抗病毒治療尚無定論。黃燕華等[6]臨床研究未觀察到HBsAg血清學轉換，推測HBsAg（-）HBcAb（+）的DLBCL患者接受R-CHOP方案化療后，HBV再激活率可能是很低的。認為對HBsAg（-）HBcAb（+）的DLBCL患者在應用含或不含利妥昔單抗的聯合方案化療時，不需要進行預防性抗乙肝病毒治療。有研究[7-9]亦顯示，HBsAg（-）HBcAb（+）淋巴瘤患者應用含利妥昔單抗的聯合化療時，HBV再激活率較高，為12．2%～23．8%，因此，對接受含利妥昔單抗方案化療的、HBsAg（-）HBcAb（+）的B細胞淋巴瘤患者，化療期間是否應預防性進行抗病毒治療仍存在爭議。然而，國外已有報道[10-11]，即使HBsAg陰性，只要抗-HBc陽性，化療后也可發生HBV的激活和肝功能損害，尤其是淋巴瘤在化療過程中普遍使用糖皮質激素，會引起HBV激活和肝功能損害。國外甚至有報道[12]，HBsAg陰性而抗-HBs及抗-HBe陽性患者化療也可發生HBV再激活[13]，由于乙肝再激活造成化療中斷的HBsAg陽性患者明顯增多達61．7%，HBsAg陰性伴抗-HBc IgG陽性者達15．3%[14]。本研究表明，HBsAg陰性而抗-HBs患者經TP方案化療后，乙肝病毒再激活發生率為23.33%（7/30），大多發生在2次化療后，由于本研究乙肝病毒HBsAg是定性，未行定量檢測，暫時無法知道乙肝病毒激活是否與HBsAg量有關.目前認為，血液中檢測病毒顯示陰性，但是HBsAg（-）/HBcAb（+）患者的肝細胞和外周血單個核細胞中仍可能存在低水平HBV復制[15]，國外研究也有認為由于乙肝病毒基因的S區域出現變異導致不能表達HBsAg，待以后繼續研究。

綜上所述，我們認為HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者TP方案化療后可能會出現肝功能損害較重情況，可能會發生乙肝病毒激活，且會導致患者化療延遲，臨床醫生應該注意。因此對HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者行TP化療方案過程中應嚴密觀察肝功能、及時給予護肝等治療是有必要的，同時，檢測乙肝DNA定量檢測，發現乙肝激活及時干預有利于保障患者順利完成化療。

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Clinical research on HBV reactivation after TP chemotherapy in patients with gynecologic tumors with HBsAg（-）and HBcAb（+）

JIANG FenglianSHI WeijianLUAN FengJU WendongZHOU QiaoyunLI QuanyongWANG LiSONG Haojie
Department of Tumor Medicine，Zhongshan Bo’ai Hospital in Guangdong Province,Zhongshan528400，China

R737.3

B

1673-9701（2016）12-0081-04

廣東省中山市衛生局醫學科研立項課題（2013J105）

2016-02-26）