乙型肝炎病毒表面抗原陽性風濕病患者應用TNF-α抑制劑的安全性觀察

溫艷芳，陳劍鋒，廖湘平（郴州市第一人民醫院，湖南423000）

·臨床研究·

乙型肝炎病毒表面抗原陽性風濕病患者應用TNF-α抑制劑的安全性觀察

溫艷芳，陳劍鋒，廖湘平
（郴州市第一人民醫院，湖南423000）

目的探討乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）陽性類風濕關節炎或強直性脊柱炎患者應用腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑對乙型肝炎的影響。方法選取2010年6月至2015年6月該院收治的HBsAg陽性類風濕關節炎或強直性脊柱炎患者15例作為研究對象，給予TNF-α抑制劑治療，包括依那西普或注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普）25 mg每天2次，觀察患者治療前后乙型肝炎兩對半檢測結果、HBV-DNA水平和肝功能變化情況。結果15例患者中治療期間未應用或自行停用抗HBV藥物6例，應用TNF-α抑制劑后出現HBV大量復制5例，明顯肝功能異常3例，其中表現為爆發性肝炎1例，該3例患者乙型肝炎兩對半檢查結果為大三陽，且初治時HBVDNA呈中、大量復制；6例患者中1例強直性脊柱炎患者乙型肝炎兩對半檢查結果為小三陽，應用依那西普4年余未應用抗病毒藥物，HBV維持少量復制狀態；5例HBV大量復制患者給予停藥處理，停藥后經積極護肝及抗HBV治療后肝功能均恢復正常，HBV復制減少，其中2例患者乙型肝炎病情好轉后繼續應用生物制劑及抗HBV藥物，未再出現HBV復制活躍。15例患者中應用TNF-α抑制劑同時應用抗HBV藥物9例，治療期間未出現HBV復制活躍，其中2例HBV大量復制患者給予抗病毒治療1個月后加用生物制劑，肝功能、乙型肝炎病情均穩定。結論HBsAg陽性類風濕關節炎或強直性脊柱炎患者應用TNF-α抑制劑可增加HBV復制、肝損害的風險，抗HBV治療可降低該類患者乙型肝炎病情復發的風險，但治療期間需密切監測肝功能和HBV-DNA水平。

脊柱炎，強直性；關節炎，類風濕；腫瘤壞死因子α/拮抗劑和抑制劑；肝炎表面抗原，乙型

目前，腫瘤壞死因子（tumor necrosisfactor，TNF）-α抑制劑廣泛應用于風濕病的治療，主要應用于類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）患者，這些患者因為生物制劑的應用而獲益，病情得到緩解，預后較以前明顯改善。這些藥物相較于傳統慢作用抗風濕藥不良反應小，而對乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的影響是其主要的不良反應。中國人HBV感染率較高，伴乙型肝炎風濕病患者如何應用TNF-α抑制劑及應用的安全性需引起重視。本研究對該類患者應用TNF-α抑制劑后對乙型肝炎病情的影響進行了研究分析，現報道如下。

1　資料與方法

1．1研究對象選取2010年6月至2015年6月本院風濕科收治的RA或AS患者15例作為研究對象。RA診斷符合2009年美國風濕病協會分類標準［1］，AS診斷符合1984年修訂的紐約標準［2］，同時HBV表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）陽性，但肝功能正常。

1．2方法

1.2.1治療方法給予TNF-α抑制劑——依那西普（輝瑞制藥有限公司，批號不詳）或注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普，上海中信國健藥業有限公司，批號：20130436、20130325、201407067、201407070）25 mg，每天2次。聯合應用至少1種慢作用藥包括柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、來氟米特等。

1.2.2觀察指標觀察15例患者臨床癥狀變化情況，記錄應用TNF-α抑制劑前后乙型肝炎兩對半檢查結果、HBV-DNA定量、肝功能檢查結果等。

2　結　果

2．1一般資料15例患者中AS患者10例，RA患者5例；男12例，女3例；年齡22～50歲；乙型肝炎兩對半檢查結果為大三陽6例；HBV-DNA水平明顯升高5例，提示中、大量復制，HBV無或微量復制10例。

2．2對肝功能及HBV復制的影響15例患者中未應用或自行停用抗HBV藥物6例，其中HBV大量復制3例，無或微量復制3例；應用TNF-α抑制劑后出現HBV大量復制5例，明顯肝功能異常3例，肝功能正常2例例；肝功能異常3例患者中表現為爆發性肝炎1例，轉氨酶2 000+U/mL，經停用TNF-α抑制劑及積極護肝、抗HBV治療后恢復正常，該3例患者初治時乙型肝炎兩對半檢查結果為大三陽，且HBV-DNA呈中、大量復制；6例患者中1例AS患者HBV維持微量復制狀態，初診時乙型肝炎兩對半檢查結果為小三陽，應用依那西普4年余定期監測HBV-DNA定量，根據定量結果調整依那西普用藥量，未出現肝損害及HBV復制活躍。5例HBV大量復制患者給予停藥處理，停藥后經積極護肝及抗病毒治療后肝功能均恢復正常，HBV復制減少，其中2例患者乙型肝炎病情好轉后繼續應用生物制劑及抗HBV藥物治療未再出現HBV復制活躍。15例患者中應用抗HBV藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋9例，其中HBV大量復制2例，無復制或微量復制7例；9例患者在生物制劑治療期間未出現HBV復制活躍，2例HBV大量復制患者給予抗病毒治療1個月后加用生物制劑，肝功能、乙型肝炎病情均穩定，見表1。

表1　抗HBV治療組和未抗HBV治療組患者生物制劑治療前后乙型肝炎病情變化比較（n）

3　討　論

目前，生物制劑被越來越多地應用于RA、AS等風濕性疾病患者的治療，取得較好療效同時其安全性也受到風濕科醫生的關注。TNF能抑制病毒復制，有研究表明，宿主感染HBV后刺激機體分泌大量TNF-α，后者進一步激活針對HBV的特異性T淋巴細胞以阻斷HBV復制，直接殺傷已感染病毒的肝細胞，促進肝細胞凋亡和損害肝臟；還可刺激成纖維細胞增殖，參與肝纖維化過程［3］，理論上講，TNF抑制劑通過抑制TNF活性將導致病毒復制減少，而現實中也有文獻報道乙型肝炎患者應用TNF-α抑制劑后出現病情活動。早在2003年，Michel等［4］就報道了1例HBsAg陽性成人still病患者應用TNF-α抑制劑后出現肝功能異常，丙氨酸氨基轉移酶升高至2 200 U/L，最終因肝功能衰竭而死亡的病例。中國乙型肝炎患者人數眾多，臨床診治中更需要重視伴HBV感染患者接受TNF-α抑制劑治療的安全性。國內學者劉麗娟等［5］報道了13例接受TNF-α抑制劑治療的攜帶HBV風濕病患者，失訪2例，11例患者在治療后肝功能未見升高，1例患者用藥后復查HBV-DNA水平較前升高，3例患者用藥期間配合核苷類藥物抗病毒治療后復查HBV-DNA無升高；方霖楷等［6］對10例AS 伴HBV攜帶患者應用依那西普或英夫利昔單抗，5例患者曾出現HBV-DNA水平升高，5例患者曾出現肝酶學異常，4例患者同時出現肝酶學異常和HBV-DNA水平升高。以上研究均表明，風濕病伴HBV攜帶者應用生物制劑安全、有效，但需密切監測肝功能和HBV-DNA。Lee等［7］進行了一項納入122例HBsAg陽性風濕病患者應用TNF-α抑制劑或改善病情的抗風濕藥對乙型肝炎病情影響的研究，122例患者中應用依那西普56例，阿達木單抗25例，英夫利息單抗14例，接受抗病毒治療48例，隨訪結束時15例患者乙型肝炎病情復發。本研究15例HBsAg陽性患者中未應用或停用抗HBV藥物6例，應用TNF-α抑制劑后5例患者HBV-DNA大量復制，3例患者出現肝功能異常。提示HBsAg陽性患者應用TNF-α抑制劑后可導致病毒復制增加及肝損害。5例治療后出現HBV大量復制患者中治療前病毒呈中、大量復制3例，微量或無復制2例，提示不管HBV復制與否應用TNF-α抑制劑后均增加了病毒復制的風險。9例給予抗HBV治療患者應用TNF-α抑制劑后均未出現HBV復制或肝功能異常，提示抗HBV治療可有效阻止應用TNF-α抑制劑患者HBV的復制，與Lan等［8］研究結果一致，Lan等［8］納入抗HBV核心抗體陽性患者88例，其中同時HBsAg陽性18例，治療前先給予拉米夫定10例，TNF-α抑制劑治療后未出現乙型肝炎病情復發，而8例未應用拉米夫定患者中應用TNF-α抑制劑治療后出現乙型肝炎病情復發5例，表明伴HBsAg陽性患者抗HBV治療能明顯減少乙型肝炎病情復發。Giardina等［9］研究也表明，應用拉米夫定能顯著阻止HBV攜帶狀態風濕病患者乙型肝炎病情復發。

HBsAg陽性風濕病患者應用生物制劑后具有乙型肝炎病情復發的風險，那么，這些患者又該如何應用生物制劑呢？美國風濕病學會（2008）對伴乙型肝炎RA的治療提出建議：慢性乙型肝炎存在明顯肝損害、Child Pugh分級為B或C級患者無論是否進行相關治療均禁用生物制劑［10］。2010年中國專家組在《關于依那西普治療RA和AS的建議》中提出：對HBV攜帶者啟動TNF抑制劑之前或應用過程中加用抗HBV治療能有效預防和治療HBV復制和再激活。譚競等［11］提出，對伴HBV感染、無肝損害、基礎疾病又需要免疫抑制劑治療的患者可考慮給予預防性抗病毒治療。TNF-α對處于免疫抑制狀態的患者沒有預防病毒再激活的作用，而拉米夫定作為逆轉錄抑制劑可在4周內將98%患者HBV-DNA水平降低。

綜上所述，HBsAg陽性風濕病患者不管是否有HBV大量復制，應用生物制劑——TNF-α抑制劑后乙型肝炎病情復發、肝損害的風險增加，而預防性應用抗HBV藥物治療可有效減少該類患者乙型肝炎病情的復發。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.030

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