依折麥布的合成路線綜述

谷守娜，韓　健（天津紅日藥業股份有限公司，天津　301700）

依折麥布的合成路線綜述

谷守娜，韓健
（天津紅日藥業股份有限公司，天津301700）

對選擇性膽固醇吸收抑制劑類降脂藥依折麥布的合成路線進行了總結，依據不同的起始原料歸納了四條主要的合成方法。

依折麥布；合成路線；綜述

依折麥布，英文名稱為Ezetimibe，化學名為1-（4-氟苯基）-（3R）-[3-（4-氟苯基）-3（S）-羥基丙基]-4（S）-（4-羥基苯基）-2-氮雜環丁酮，是由先靈葆雅和默克公司聯合開發的第一個選擇性膽固醇吸收抑制劑類降脂藥，2002年11月在德國首次上市，同期在美國上市，商品名益適純（Ezetrol）[1-2]。依折麥布上市以來已成為降血脂藥市場上的重要藥物，市場前景廣闊，開發依折麥布有顯著的社會及經濟效益。本文綜述了依折麥布的合成路線。

1　依折麥布的合成方法

方法一：以戊二酸酐（2）和氟苯（3）為原料，經傅克反應得到（4），酰氯化與手性助劑（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（6）酰胺化得到（7），經CBS/BH3不對稱還原得到 （8），在四氯化鈦條件下和N-（4-氟苯基）-4-羥基苯亞甲胺 （36）縮合得到（10），再經四丁基氟化銨TBAF和N，O-雙三甲基硅烷乙酰胺BSA條件下關環得到（11），最后水解脫保護得到依折麥布（1）[3-4]。另有專利[5]中將（5）與N-（4-氟苯基）-4-甲氧基苯亞甲胺（33）縮合得到（34），最后經CBS/BH3不對稱還原，堿性水解得到依折麥布（1）。

方法二：以戊二酸酐（2）為原料，在甲醇條件下開環得到單甲酯化合物（12），再經酰氯化后得酰氯化合物（13），與手性助劑（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（6）酰胺化得到（14），在四氯化鈦條件下和N-（4-氟苯基）-4-芐氧基苯亞甲胺（9）環合得到（15）[6]，后經LiOH堿水解，酰氯化，與格氏試劑溴4-氟苯基鎂在ZnCl2、Pd（PPh3）4作用下得到（19），最后經CBS/BH3不對稱還原，后催化氫化脫芐基后得到依折麥布（1）[7]。

方法三：以5-（4-氟苯基）-4-戊烯酸（20）為原料，經氯化亞砜酰氯化，與手性助劑（S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（6）酰胺化得到（22），然后在四氯化鈦條件下和N-（4-氟苯基）-4-芐氧基苯亞甲胺（9）縮合得到（23），在TBAF作用下環合得到（24），再用Pd（OAc）2、HClO4和苯醌氧化得到（19），最后經CBS/BH3不對稱還原，后催化氫化脫芐基后得到依折麥布（1）[8-9]。

方法四：以（4S）-羥基四氫呋喃-2-酮（25）和N-（4-氟苯基）-4-芐氧基苯亞甲胺（9）為原料，與胺化二異丙基鋰（LDA）在-78℃下環合，經高碘酸鈉氧化后，再與對氟苯乙酮（28）和氯代三甲基硅烷（TMS-C1）反應得到的（29），在四氯化鈦的作用下偶聯得到（30）。然后脫水得到（31），在Pd/ C作用下在一定壓力的H2下脫芐基得到（32），最后經CBS/BH3不對稱還原，在低溫下手性催化得到依折麥布（1）[10-12]。

2　依折麥布合成路線圖解

3　結語

綜上所述，方法一的優化線路反應條件更溫和，原料易得，更適合工業化生產。

[1]于振鵬，劉石，譚相端，等.依折麥布的合成[J].中國醫藥工業雜志，2013，44（5）：424-427.

[2]蔡正艷，寧奇，周偉澄.Ezetimib合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志，2004，35（4）：251-253.

[3]曾培安，吳鋒，吳建民，等.一種依折麥布的制備方法：CN，104163783 A[P].2014-11-26.

[4]洪健，王景炳，許忻，等.依折麥布及其中間體的合成方法：CN，104513187A[P].2015-04-15.

[5]樊燕鴿，李文鋒，趙俊宏.一種合成依折麥布的方法：CN，104072398 A[P].2014-10-01.

[6]Rosenbium S B，Dugar S，Burner D A，et a1.Hydroxysubstdazetidinonecompoundsusefulashypocholesterolemic agents：US，5767115[P].l998-06-16.

[7]Vaccaro W D，Sher R，Davis H R.2-Azetidinone cholesterol absorption inhibitors:increased potency by substitution of the C-4 phenyl ring[J].Bioorg Med Chem，1998，6:1429-1437.

[8]Shankar B B.Process for preparing l-（4-fluorophenyl）-3 （R）-（3（S）-hydroxy-3-（[phenyl of 4-fluorophenyl]）-propyl）-4（S）-（4-hydroxypheny1）-2-azetidinone:US，5856473[P]. 1999-01-05.

[9]嚴白雙.一種制備依折麥布的改進工藝[P].CN，104402790 A.2015-03-11.

[10]Wu G Z，Chen X，Wong Y S，et a1.3-hydroxy γ-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones:WO，9745406[P].l998-04-14.

[11]Wu G Z，Chen X，Wong Y S，et a1.3-Hydroxy γ-lactone based enantioselective synthesis ofazetidinones:US: 588617l[P].1999-03-23.

[12]楊寶海，潘必高，付勇，等.依折麥布的新合成方法：CN，103739537A[P].2014-04-23.

Summarized the Synthetic Routes of Ezetimibe

GU Shou-na，HAN Jian
（Tianjin Chasesun Pharmaceutical Co.，Ltd.，Tianjin 301700，China）

Summarized the synthetic routes of Ezetimibe that was the selective inhibitors of cholesterol lipidlowering drugs.According to the different of starting material，we concluded four main synthetic routes.

Ezetimibe；synthetic routes；summarized

1006-4184（2016）4-0022-03

2016-01-08

谷守娜(1983-)，女，碩士，工程師，從事藥物分析研究工作。E-mail：gsnyong@163.com。