（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的合成與拆分

王亞敏俞傳明*何人寶

醫藥化工

（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的合成與拆分

王亞敏1，俞傳明1*，何人寶2

（1.浙江工業大學藥學院長三角綠色制藥協同創新中心，浙江杭州 310014;

2.浙江永太科技股份有限公司，浙江臨海317016）

報道了一種用 Pd/C或 NaBH4作還原試劑，制備得到高純度消旋化的(R)-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的方法。比較分析了兩種還原方法的優缺點，并經過篩選得到1種高效高選擇性動力學拆分脂肪酶：Novozym 435，經過后期的分離純化，成功制得e.e.值大于99%的產物。

（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇；還原；拆分

0　前言

（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇是合成止吐藥阿瑞匹坦（Aprepitant）的重要手性中間體，阿瑞吡坦是 2003年美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市的減少嘔吐和延遲性嘔吐的藥物[1]，同時該醇也是NK1受體拮抗劑和合成抗抑郁藥的重要手性中間體[2-4]，目前已經報道的關于（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的合成方法主要有化學法與生物法兩類，盡管上述兩種方法都取得了比較好的結果，但是這兩類方法仍存在很多缺點。對于化學法，要使用空氣敏感的催化劑，操作難度大；對于生物法，使用生物細胞發酵的方法不利于后期的分離純化，并且轉化率也不高[5]；另外，使用酶法制備得到（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇需要添加價格昂貴的輔酶。為解決上述問題，本文介紹了一種化學-生物合成拆分的方法，可采用較廉價的試劑及酶，在條件溫和的情況下反應，即可得到高光學純度的產物。

本文以3，5-雙三氟甲基苯乙酮為原料，Pd/C 或NaBH4還原得到外消旋的3，5-雙三氟甲基苯乙醇，再利用酶法動力學拆分，最終得到了產物e.e.值大于99%的（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇，剩余（S）-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇還可以重新氧化成酮進行回收再利用，此化學-生物合成拆分方法為該醇制備提供了新方法。

1　試劑及儀器

3，5-雙三氟甲基苯乙酮 （AR）、硼氫化鈉（AR）、氫氧化鈉（AR）、鹽酸（AR）、甲醇（AR），乙酸乙烯酯（AR）、正己烷（AR）、脂肪酶；Büchi B-540熔點儀、Varian-400（400 MHz）核磁共振儀、Thermo Finnigan LCQ Advantage（EI）質譜儀。

2　實驗結果與討論

2.1外消旋3，5-雙（三氟甲基）苯乙醇的兩種合成路線

圖一

方法一a NaBH4，2%NaOH，CH3OH，icebath

b HCl，pH=7.0

方法二Pd/C，CH3OH，rt

反應過程為：

方法一：將3，5-雙三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，冰浴下，滴加2%硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液，反應2 h后，用鹽酸調至無氣泡冒出，蒸餾除去甲醇溶劑，冷卻后用二氯甲烷萃取，干燥濃縮后即可得到外消旋產物。

方法二：在高壓釜內，將3，5-雙三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，室溫下，加入5 wt%Pd/C，用量為5 wt%，在壓力2.5 MPa下反應4 h，過濾除掉鈀碳，旋蒸除掉溶劑后也可得到外消旋產物。

2.2兩種合成方法的比較

兩種合成方法產率均在95%以上，硼氫化鈉還原法試劑廉價易得，但后處理萃取操作較Pd/C還原法復雜且損失大，產物中有較多硼酸雜質不易除去，硼酸的存在，加大了含量等分析難度，并影響后續拆分酶的效果。Pd/C還原法操作及后處理簡便，催化劑價格較硼氫化鈉貴，設備用到了高壓釜，但所得產物較純，考慮到后續分析及拆分，為排除產物不純對拆分的影響，實驗中采用Pd/C還原法制備得到的外消旋的3，5-雙三氟甲基苯乙醇進行實驗。

3　（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的拆分

生物脂肪酶拆分。

（圖二）

反應過程為：

于三角瓶中加入外消旋的底物、酰化劑乙酸乙烯酯及溶劑正己烷，溶解后，加入固定化酶Novozym 435，放在恒溫搖床上，轉速120 r/min，溫度40℃，反應10 h后旋蒸除去正己烷及產生的乙醛，過凝膠柱或硅膠柱分離純化，收集 （R）-3，5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯，再將其用10% LiOH的甲醇水溶液進行酯水解，HCl調pH=7，乙酸乙酯萃取，旋干后即可得到e.e.值為99.9%的（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇。

數據表征：mp:51℃～53℃（文獻[7]m.p.54℃）；=＋22.9o（c=1.00，MeOH）[文獻[7]=＋22o（c=1.04，MeH）]（c=1.04，MeOH）；1H NMR（400 MHz，CDCl3）；δ7.84（s，2H），7.79（s，1H），5.03（q.J= 6.5，1H），2.20（br s，1H），1.54（d，J=6.5，3H）;13C NMR（100MHz，CDCl3）δ 148.1，131.7（q，J= 33.6），125.5（m），123.2（q，J=272.5），121.2（sep，J=3.9），69.2，25.4.ESI-MS（m/z）:259[M＋H]＋。

4　結論

由3，5-雙三氟甲基苯乙酮出發，經過Pd/C還原，制備得到外消旋的3，5-雙（三氟甲基）苯乙醇。再用脂肪酶Novozym 435進行拆分，經過后期的分離純化，成功制備得到了e.e.值大于99%的（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇。

[1]聶映，畢小玲，尤啟東.阿瑞吡坦能預防所有實驗性致吐刺激物（包括順鉑）導致的嘔吐[J].中國新藥雜志，2006，15（3）:238-239.

[2]Wang N Q，Huang J，Wang P，et al.Purification and characterization of a new carbonyl reductase from Leifsonia xyli HS0904 involved in stereoselective reduction of 3，5-bis（trifluoromethyl）acetophenone[J].Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic，2013，92:1-6.

[3]吳沁航，李建其，王旻.3，5-雙三氟甲基苯乙醇的手性毛細管電泳拆分[J].中國現代應用藥學雜志，2007，24 （4）:256-259.

[4]王普，蘇會貞，何軍邀，等.離子液體/緩沖液兩相體系中熱帶假絲酵母不對稱還原制備（S）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇[J].高校化學工程學報，2012，2（26）: 279-284.

[5]Wang P，Cai J B，He J Y，et al.Asymmetric biocatalytic reduction of 3，5-bis（trifluoromethyl）Acetophenone to（1R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethanol us-ing whole cells of newly isolated Leifsonia xyli HS090 4[J]. Appl.Microbiol.Biotechnol.，2011，90:1897-1904.

[6]Vankawala P J，Kolla N，Elati C R，et al.Efficient synthesis of（1R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl] ethanol，a key intermediate for aprepitant，an NK-1 receptor antagonist[J].Synthetic Communications，2007，37: 3439-3446.

[7]Karel M J B，Joseph F P，Jonathan D，et al.Efficient Synthesis of NK1 Receptor Antagonist Aprepitant Using a Crystallization-Induced Diaster-selectiveTransformation[J]. J.am.Chem.Soc.，2003，125，2129-2135.

The Synthesis and Resolution of（R）-（3，5-Bis（trifluoromethyl）phenyl）ethanol-1-ol

WANG Ya-min1，YU Chuan-ming1*，HE Ren-bao2
（1.Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China; 2.Zhejiang Yongtai Technology Co.，Ltd.，Linhai，Zhejiang 317016，China）

A new method was reported for synthesis of high purity racemization of（R）-（3，5-Bis（trifluoromethyl）phenyl）ethanol-1-ol by using Pd/C or NaBH4as reductant，Comparative analysis of the advantages and disadvantages of the two reduction methods，we get one kind of high efficiency and high selectivity kinetic Lipase by screening some resolving agents:Novozym 435，after later isolated and purified，we successfully prepared a product which can afford>99%e.e.，after later separation and purification.

（R）-3，5-bis-trifluoromethyl-benzyl alcohol;reduction;resolution

1006-4184（2016）4-0019-03

2015-11-23

王亞敏（1989-），女，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

俞傳明(1961-)，主要從事藥物及中間體的合成。E-mail：ycm@zjut.edu.cn。