氟氯吡啶酯的合成路線評述

付　慶，李　嬌，黃　林，張秋穎，陶　杰（浙江省化工研究院有限公司，浙江　杭州　310023）

農藥化工

氟氯吡啶酯的合成路線評述

付慶，李嬌，黃林，張秋穎，陶杰
（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

綜述了氟氯吡啶酯的合成路線，并對3條路線進行了比較和評價。以2-甲氧基-3-氟氯苯為起始原料，經硼酸化反應、偶聯反應、脫乙酰基反應合成氟氯吡啶酯的合成路線為最優路線。

氯吡啶酯；除草劑；芳基吡啶酸

0　前言

氟氯吡啶酯，英文名halauxifen-methyl，商標名銳活TMArylexTM，是陶氏益農開發的一種新型除草劑。氟氯吡啶酯是合成生長素類除草劑中芳基吡啶酸新化學類型中的首個產品，它模擬了高劑量天然植物生長激素的作用，引起特定的生長素調節基因的過度刺激，干擾敏感植物的多個生長過程。其可在多種谷物田中防除闊葉雜草，具有幾乎無殘留、低用量等優點。目前，陶氏益農93%氟氯吡啶酯原藥和20%雙氟·氟氯酯水分散粒劑已在中國取得臨時登記并上市。

氟氯吡啶酯CAS號為943831-98-9，化學名稱：4-氨基-3-氯-6-（2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基）-2-吡啶甲酸甲酯，英文化學名稱 methyl 4-amino-3-chloro-6-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)picolinate，結構式如圖1：

圖1　氟氯吡啶酯結構式

1　合成路線綜述

氟氯吡啶酯公開報道的合成路線有3條，均出自陶氏公司的相關專利。

1.1合成路線一[1]

合成路線一是以2-氟-4-氯溴苯為起始原料，先用LDA（二異丙基氨基鋁）低溫下（-70℃）拔氫，并與硼酸三甲酯反應生成相應的硼酸酯，不經分離用過氧乙酸氧化硼酸酯為2-氟-6-氯-3-溴苯酚；隨后用碘甲烷將酚羥基甲基化為甲氧基；再使用正丁基鋰于-78℃下拔溴并先后與硼酸三異丙酯、乙酰氯、丙二醇反應生成2-（2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基）-[1，3，2]-二氧硼雜環；最后以醋酸鈀為催化劑、DPPB（1，4-雙（二苯基膦）丁烷）為配體，與4-氨基-3，5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯發生suzuki反應生成氟氯吡啶酯。4步收率分別為63%、96.8%、60.5%、41.2%，總收率15.2%（以2-氟-4-氯溴苯計）。合成路線圖見圖2。

該條路線缺點比較明顯：兩次使用強堿低溫條件；起始原料2-氟-4-氯溴苯較難獲得；原子利用率低，合成路線比較“繞彎子”；除了甲基化反應，各步收率都不高，最后一步偶聯反應更是由于氨基沒有保護，即便使用了高活性的硼酸酯中間體和較高活性的雙磷配體，收率也僅有41.2%，進一步導致總收率很低。總的來說，這是一條化合物創制的初期路線，并不適合工業化生產。

圖2　合成路線一

1.2合成路線二[2]

合成路線二是以2-甲氧基-3-氟氯苯和4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯為起始原料，先低溫下（-60℃）將2-甲氧基-3-氟氯苯在丁基鋰和氯化鋅的作用下制成相應的有機鋅試劑，4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯再和氯甲酸苯酯以及該有機鋅試劑合成中間體1，收率57%（以4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯計）；中間體1在甲醇鈉的作用下脫去甲酸苯酯基團，合成中間體2，收率94%。中間體2之后的合成路線有兩種選擇：其一是先用硫酰氯氯化羰基的α位、再用鹽酸羥胺反應將羰基變為肟，再經乙酸酐脫水芳構化得到氟氯吡啶酯，此三步收率分別為81%、81%、28%；其二是先將羰基轉化為肟，再使用甲磺酰氯保護肟上的羥基，再氯化、脫甲磺酸芳構化得氟氯吡啶酯，四步收率分別為100%、68%、99%、96%，總收率比另一種選擇高，達到了34.6%（以4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯計）。合成路線圖見圖3。

雖然路線二仍需使用低溫丁基鋰條件，但僅用了一次，且收率較路線一高一倍以上，路線設計相對合理。缺點是步驟較長，需7步反應，給實現工業化生產帶來了一定的困難。1.3合成路線三[3]

圖3　合成路線二

合成路線三同樣使用2-甲氧基-3-氟氯苯作為起始原料，先經丁基鋰低溫拔氫后和硼酸三甲酯反應生成2-氟-4-氯-3-甲氧基苯硼酸，收率90%；再以醋酸鈀為催化劑、三苯基磷為配體、碳酸鉀為縛酸劑，與4-乙酰氨基-3，6-二氯-2-吡啶甲酸甲酯進行suzuki偶聯反應生成4-乙酰氨基-3-氯-6-（2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基）-2-吡啶甲酸甲酯，收率93%；最后在無水氯化氫的甲醇溶液中脫去乙酰基，生成目標產物氟氯吡啶酯，收率87%～90%。此路線的總收率達到了75.3%（以2-氟-3甲氧基氯苯計），合成路線見圖4。

路線三與路線一相比，原料選擇更合適：使用了乙酰基保護的原料進行了suzuki偶聯反應，使得偶聯反應的收率大大提高，且只需使用較廉價的三苯基磷配體。與路線二相比，使用了同樣的起始原料，但反應步驟大大減少，僅3步反應，且3步收率均很高。美中不足的是，該路線仍需使用低溫丁基鋰的條件，對工業化生產的操作、設備、安全管理等提出了較高的要求。

圖4　合成路線三

2　總結與展望

氟氯吡啶酯的三條合成路線中，本文認為最優的為路線三，其具有步驟短、收率高、原料相對易得等優點，雖然其仍需要使用低溫正丁基鋰的反應條件，但仍不失為一條有工業化前景并值得研究的合成路線。當然，2-氟-4-氯-3-甲氧基苯硼酸這個中間體是否可以通過其它方法合成，如格氏反應，亦很有研究價值。

[1]Balko T W ，Daeuble J F，Schmitzer P R，et al.6-（Polysubstitedaryl）-4-aminopicolinates and their use as herbicides：WO，2007082098 A2[P].2007-07-19.

[2]James M R,Gregory T，Whiteker K E A,et al.6-（Aryl）-4-aminopicolinates:US，2010311981 A1[P].2010-12-09.

[3]Oppenheimer J,Emonds M V M,Derstine C W,et al. Methods of producing methyl 4-（amino）-3-chloro-6-（4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl）pyridine-2-carboxylate:WO,2013102078 A1[P].2013-07-04.

Synthetic Routes Review of Halauxifen-methyl

FU Qing，LI Jiao，HUANG Lin，ZHANG Qiu-ying，TAO Jie
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

The synthesis route of halauxifen-methyl was reviewed，and three routes were compared and evaluated.2-methoxy-3-fluoro-chlorobenzene is used as the raw material，halauxifen-methyl is synthesized after boration，coupling，deacetylase，which is compared to be the best route.

halauxifen-methyl；herbicide；arylpyridine acid

1006-4184（2016）4-0011-03

2016-01-07

付慶（1980-），女，工程師，主要從事新農藥的研究開發工作。E-mail:fuqing@sinochem.com。