輝瑞重磅新藥palbociclib專利分析及其創新思考

馮超，楊德山，歐陽雪宇，孫海燕

·調查與研究·

輝瑞重磅新藥palbociclib專利分析及其創新思考

馮超，楊德山，歐陽雪宇，孫海燕

Palbociclib（又名 PD-0332991），商品名 Ibrance，化學名 6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-（（5-（哌嗪-1-基）吡啶-2-基）氨基）吡啶［2，3-d］嘧啶-7（8H）-酮，是一種口服的細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6 抑制劑，主要通過抑制 CDK4/6活性來阻止細胞由生長期（G1期）進展到 DNA 復制期（S1期），進而阻斷細胞 DNA 的合成，是美國輝瑞公司近來備受關注的最重要試驗藥物之一。2015 年 2 月 3 日，輝瑞公司宣布美國食品和藥品管理局 （FDA）已經加速批準了 palbociclib 聯合來曲唑作為以內分泌治療為基礎的一線療法用于治療未曾接受過系統治療的雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體 2 陰性（HER2-）絕經期女性晚期乳腺癌，為 palbociclib 的最終上市掃清了障礙。一旦 palbociclib 獲得批準上市，它將成為全球首個 CDK4/6激酶抑制劑，預計年銷售值將達到 30 億 ～ 50 億美元，輝瑞公司也將借此率先撬開 CDK4/6 抑制劑市場［1-2］。本文通過對 palbociclib 在全球及中國的專利申請及保護情況進行分析，探尋輝瑞公司對 palbociclib 的專利申請策略，以及國內企業目前的研發方向，希望藉此能夠為國內制藥企業在 palbociclib 相關產品或同類藥物的研發提供一些創新思路。

筆者以德溫特世界專利索引數據庫（WPI）、中國專利文摘數據庫（CNABS）和國際聯機檢索系統（STN）數據庫中涉及 palbociclib 的專利申請進行檢索，并利用最早優先權日（OPD）、國際分類號（IPC）等字段對專利申請數據進行統計分析（將一個專利族視為一項專利申請）。

1　專利概況

1.1全球專利申請量趨勢

截止到 2015 年 12 月 23 日，共檢索得到涉及palbociclib 的專利申請 83項，首次申請出現在 2003 年（圖 1）。從全球 palbociclib 專利申請量發展趨勢可以看出，主要分為 2 個階段：第 1 階段為 2003 - 2010 年，這一階段的專利申請量較少，且大部分涉及 palbociclib 的化合物相關專利。原研企業美國輝瑞公司作為沃尼爾·朗伯有限責任公司的母公司，是 palbociclib 原始專利申請的實際專利權人。在這一階段輝瑞公司基本完成了 palbociclib核心基礎專利在全球的布局，已在歐洲、日本、美國、中國、澳大利亞等國家和地區取得了關于化合物結構的專利權（表 1）。隨著 palbociclib 在臨床試驗中治療效果的突顯，CDK4/6 抑制劑在乳腺癌治療中的應用引起廣泛關注，自2011 年起，涉及 palbociclib 的全球專利申請迅速高漲，進入了第 2 階段發展期。

圖1　Palbociclib 2003 - 2015 年的全球申請量

表1　輝瑞公司 palbociclib 的專利申請情況

1.2全球專利申請類型分布

除了原研企業在化合物、化合物鹽、化合物制備方法以及晶型方面的專利申請之外，非原研企業，尤其是國外企業，則更傾向于以聯合用藥或組合物的形式將 palbociclib 作為抗癌藥物的可選項納入專利申請中或權利保護范圍內，即，在技術主題涉及抗癌方法時，將 palbociclib 作為抗癌藥物的一個具體種類限定到從屬權利要求，與其他抗癌藥構成組合物進行聯合用藥，這種方式可能實際投入的研究工作極少，僅僅是提及 palbociclib，并沒有相應的試驗予以驗證聯合用藥產生的效果，但是這一舉措卻可能會對后續palbociclib 適應證或者組合物的擴展構成專利壁壘，對該專利布局的完整性產生巨大影響（圖 2）。

1.3Palbociclib 基礎專利在華分布

2004 年 7 月 22 日，palbociclib 化合物基礎專利申請0380255.6 進入中國，開啟了 palbociclib 基礎專利在華的專利布局，該化合物基礎專利申請已于 2011 年 2 月 12日被授予專利權，其保護范圍主要包括 palbociclib在內的具有相同母核結構的近百個具體化合物及其在制備用于治療哺乳動物由異常細胞增殖引起的障礙或病癥的藥物中的用途，以及包含上述具體化合物的藥物組合物和 palbociclib藥學上可接受的鹽。Palbociclib 原研公司又分別于 2010 年8 月 16 日和 2011 年 4 月 27 日以 0380255.6 為母案提出分案申請 201010255766.6 和 201110115074.6，并已分別于 2013 年 4 月 25 日和 2013 年 9 月 3 日被授予專利權，其保護范圍主要是具有 palbociclib 母核結構的馬庫什化合物及其在制備用于治療哺乳動物由異常細胞增殖引起的障礙或病癥的藥物中的用途，以及包含上述馬庫什化合物的藥物組合物。

Palbociclib 化合物基礎專利申請進入中國國家階段的同時，涉及 palbociclib 化合物鹽的專利申請200480023494.X、涉及 palbociclib 制備方法的專利申請200780033416.1 以及涉及 palbociclib 晶型的專利申請201480009556.5 也陸續進入中國國家階段，原研企業積極展開對 palbociclib 的在華專利布局。其中，涉及 palbociclib化合物鹽的專利申請 200480023494.X 已于 2010 年 3 月24 日被授予專利權，其保護范圍主要包括 palbociclib 的單-羥乙基磺酸鹽及其制備方法，以及包含所述鹽的藥物制劑和該鹽制備治療哺乳動物中由異常細胞增殖、病毒或真菌感染引起的疾病或病癥以及自身免疫疾病的藥物的用途（表 2）。

由此可見，原研企業已取得 palbociclib 化合物及其單一衍生物鹽在國內的專利權，雖然已授權專利中涉及了藥物組合物、藥物制劑和制藥用途，但是保護范圍寬泛，涉及與具體藥物聯用的藥物組合物、涉及具體劑型的藥物制劑、制備中間體、其他衍生物等的專利申請仍是空白，原研企業對palbociclib 的專利布局尚未完成。

1.4國內申請人對 palbociclib 的專利申請情況

與 palbociclib 化合物基礎專利申請最早于 2011 年2 月 12 日獲得專利權相比，直到 2014 年 palbociclib 才引起國內企業的廣泛關注，自此以 palbociclib 為技術主題的專利申請不斷涌現。從申請類型可以看出，與國外企業更傾向于以聯合用藥形式設立專利壁壘不同，國內企業提出的專利申請主要集中在 palbociclib 的制備方法方面，更注重對后續工業生產的研發和創新（表 3）。

圖2　Palbociclib 2003 - 2015 年的全球申請類型分布

表2　Palbociclib 原研公司 PCT 申請進入中國國家階段的情況

2　創新思考

從以上對 palbociclib 專利情況的概述可以看出，對于palbociclib 的在華權利，目前，僅有原研企業涉及palbociclib 化合物及其羥乙基磺酸鹽的專利授權，原研企業對 palbociclib 的制備方法沒有獲得專利權。其他涉及palbociclib 制備方法、制藥用途、藥物制劑以及晶型等的專利申請仍處于在審或者等待審查狀態。因此，palbociclib 涉及制備方法、藥物制劑、晶型、中間體、組合物等方面的在華專利權仍是空白。

對比化學藥物從化合物到晶型、組合物的基礎專利加上以新工藝和藥物制劑為主的后續專利形成完整專利保護網的常見專利布局，palbociclib 專利布局還處于零星、松散的狀態，尚且沒有形成完整的保護網。由此，國內申請人可以從以下幾個方面尋找創新入口：

2.1對已有結構的改造

對已有結構的改造，即開發所謂 me too 或 me better藥物。自 palbociclib作為 CDK4/6 抑制劑引起業內巨大關注之后，諾華和禮來率先開發出了類似結構的 CDK4/6 抑制劑［3］。其中以諾華公司的 LEE011 與 palbociclib 結構最為接近，諾華通過變換酮基的位置、從吡啶環到吡咯環，以及從甲基到二甲氨基完成了對 palbociclib 的結構改造。對于禮來的 LY2835219 化合物來說，其改造位置也以吡啶環部分為主（圖 3）。

諾華和禮來的做法為國內企業提供了一個不錯的研發思路，即以相同作用機制或靶點為出發點，以 palbociclib 結構為模板進行結構改造。雖然可能在開發的過程中仍存在高投入和高風險的情況，但是經過結構改造的化合物最有可能繞開 palbociclib 的基礎專利，后續的侵權風險最低。

表3　國內企業 palbociclib 的專利申請情況

圖3　Palbociclib、LEE011 和 LY2835219 的化學結構

2.2藥物制劑的開發

以輝瑞另一重磅藥物舍曲林為例，自上市銷售到專利到期，涉及舍曲林的藥物制劑專利從未停止過，從通過改進藥物輔料提供常規制劑的穩定性等物理性質，到開發緩控釋制劑，人們對藥效的不斷追求也為藥物制劑的開發提供了源源不斷的動力。從已授權的舍曲林化合物基礎專利可以看出，輝瑞雖然在化合物基礎專利中公開了一些常規制劑，但是，在后續專利布局中還會繼續追加包括如口服制劑等常規制劑以及緩控釋制劑在內的專利申請。

就 palbociclib 而言，在基礎專利的說明書中記載了本發明還包含藥物制劑，包括粉劑、片劑、丸劑等常規劑型，并且在實施例中制備得到了片劑和腸胃外制劑，但是尚且沒有涉及 palbociclib 特定劑型的專利申請獲得授權。目前，國內僅有上海魯源醫藥科技有限公司于 2015 年 4 月8 日提出關于 palbociclib 胃漂浮片及其制備方法的專利申請，國內制藥企業可以從改善穩定性、提高生物利用度、達到緩控釋的釋藥特性等技術問題入手，通過開發新劑型、對藥物輔料的篩選優化等方式獲得新的藥物制劑。由此可以大大降低研發風險和成本，弱化基礎專利，在必要時可以與在先專利權人進行交叉許可或專利談判，以有效地降低企業的許可和轉讓費用或者侵權風險。

2.3制備工藝的優化

Palbociclib 化合物基礎專利 0380255.6 的說明書中公開了通式 I 化合物的合成路線，以及部分具體化合物的制備例，但是其權利要求書中并沒有請求保護該制備方法。此后，輝瑞公司在 2007 年提出的制備方法專利申請中請求保護 2-（吡啶-2-基氨基）-吡啶并［2，3-d］嘧啶-7-酮的制備，但是其法律狀態已為視為撤回。可見，palbociclib 的制備方法在華并未取得專利權。

由于多在確定活性化合物具有優異藥效時提出相應的化合物專利申請，所以，化合物基礎專利中公開的制備方法多數為僅在實驗室規模上可合成該化合物的工藝路線。一旦藥物上市銷售，需要工業規模生產原料藥時，基礎專利中公開的制備方法往往不能勝任這一重要角色，那么此時，簡化合成路線、提高終產品產率、降低生產成本，成為研發的重點以及專利申請的熱點。對于 palbociclib，從首先提出申請的上海博氏醫藥科技有限公司，到新增的江蘇中邦制藥有限公司，都印證了這一研發思路。

2.4藥用鹽及其晶體

在藥物原型化合物存在各種應用缺陷的情況下，開發可藥用鹽或各種晶型來改善各種理化性質或藥代動力學性質是本領域技術人員常常采取的研發策略。以立普妥為例，立普妥在我國受保護的專利權是 1 晶型，但是輝瑞后續還申請了其他 20 多種晶型，這些晶體不一定是重點產品，但是卻給國內企業的專利規避和仿制帶來了很大的難度。

從輝瑞的申請情況可以看出，其專利申請策略從化合物基礎專利到藥用鹽，再到制備方法和晶型，每一步都以化合物為基礎向外延伸開，織成保護網將 palbociclib 多方面保護起來，在其他晶型和藥用鹽尚未有專利申請的情況下，國內企業還有機會打破輝瑞公司將來可能構建的專利網。例如，天津華洛康生物科技有限公司率先就結晶型 palbociclib游離堿水合物及其制備方法提出專利申請。

3　結語

基于上述分析可以看出，palbociclib 作為全球首個CDK4/6 抑制劑，其在全球以及國內的專利布局尚未完全建立起來。從專利申請策略上，國內企業在 palbociclib 已呈現出潛力巨大的市場前景之后才開始提出申請，其專利申請的速度遠慢于國外企業，而且，專利申請的類型也呈現出較為單一的情況，主要集中在制備方法的開發和優化方面，這也從側面反映出目前國內企業在研發策略和思路上的單一化。

隨著 2015 年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》的發布，提高仿制藥質量、推進仿制藥質量一致性評價將成為國內企業進行仿制藥或改良型新藥的研發所面臨的巨大挑戰。而研發質量與后續專利申請的質量以及最終專利權的穩定性又息息相關，研發質量的提高勢必對專利申請的質量產生正向促進作用，從而提高授權的可能性，增強后續專利權的穩定性。為此，國內企業應當學習和借鑒國外企業成熟的研發策略和專利保護策略，從原研藥的化學結構、作用機制、釋藥特性等方面出發，拓寬研發思路，例如，對已有結構進行改造獲得療效更顯著的新藥，與其他作用機制的藥物聯合用藥達到協同增效作用，或者開發新型藥物制劑提高生物利用度等，并以此展開外圍專利布局，在研發的同時獲得專利權，充分保護研發成果，以便在后續的市場競爭中占得一席之地。

［1］ Ning CQ， Huang JS， Yu NF. A breackthrough： palbocilib. Anti-tumor Pharm， 2015， 5（2）：81-82. （in Chinese）

寧澄清， 黃健升， 余聶芳. “突破性進展”藥物Palbociclib. 腫瘤藥學，2015， 5（2）：81-82.

［2］ Wang SS， Yu HY. Palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor positive，HER2-negative， advanced breast cancer significantly improve progression-free survivial. J Evid Based Med， 2015， 15（3）：146-148. （in Chinese）

王樹森， 余鴻雁. Palbociclib聯合來曲唑一線治療ER陽性、HER2陰性進展期乳腺癌能顯著提高無進展生存期. 循證醫學， 2015，15（3）：146-148.

［3］ Liu S， Xu J， Cui Y， et al. Palbociclib—a new drug approved for advanced breast cancer. Prog Pharm Sci， 2015， 39（8）：634-640. （in Chinese）

劉恕， 徐軍， 崔毅， 等. 抗乳腺癌新藥palbociclib. 藥學進展， 2015，39（8）：634-640.

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.04.018

100190 北京，國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心醫藥部

馮超，Email：fengchao_3@sipo.gov.cn

2016-04-12