胞外囊泡在腫瘤發生發展中的研究進展

夏鵬，黃晶

·綜述·

胞外囊泡在腫瘤發生發展中的研究進展

夏鵬，黃晶

胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是釋放到細胞外的膜性小囊泡，是傳遞細胞間信號的一種新方式，在生理或病理情況下發揮重要調節作用。幾乎所有類型的細胞均可以產生并釋放 EVs，尤其是腫瘤細胞［1-2］。越來越多的證據表明，在腫瘤的發生和發展過程中，腫瘤來源的胞外囊泡能夠通過傳遞囊泡中的內容物來改變受體細胞的生物學功能，比如導致免疫抑制，誘導血管生成，甚至促進腫瘤轉移［3-4］。近年來，關于胞外囊泡與腫瘤關系的研究越來越受到人們的關注。

1　胞外囊泡的概述

Chargaff 和 West［5］在 1946 年發現胞外囊泡作為促凝血的血小板微顆粒存在于健康人的血漿中。之后，又發現直腸癌微絨毛細胞可以釋放質膜囊泡［6］。直到 1987 年，Johnstone 等［7］觀察到綿羊網織紅細胞在成熟過程中會釋放一種囊泡狀結構的小體，并命名為外泌體。隨后發現多種細胞均可產生外泌體，如樹突狀細胞、血小板、神經元、小腸上皮細胞以及腫瘤細胞等。近年來，隨著分子生物學技術的發展，更多種類的胞外囊泡被發現。在靜息狀態和（或）活化狀態下，幾乎所有類型的細胞都能組成性地和（或）誘導性地產生并釋放 EVs，包括正常細胞和腫瘤細胞。而且 EVs已被發現存在于多種體液中，包括血液、尿液、唾液、乳汁等［8］。根據細胞或組織來源的不同，EVs 可被分為若干種，如前列腺來源的 EVs 稱為前列腺小體，腫瘤來源的 EVs稱為腫瘤小體。根據產生機制的不同，EVs 可被分為以下三大類：外泌體、微囊泡和凋亡小體（圖 1）。

外泌體是由多囊泡小體和細胞質膜融合后被細胞釋放出來的囊泡狀結構，直徑為 40 ～ 100 nm；微囊泡是由細胞質膜脫落或出芽后被細胞釋放出來的囊泡狀結構，直徑為100 ～ 1000 nm；凋亡小體是由程序性死亡的細胞通過出泡的方式產生的，內含有高度致密的細胞核碎片的囊泡狀結構，直徑為 500 ～ 2000 nm（圖 1）。新近報道，某些腫瘤細胞能釋放直徑非常大的胞外囊泡（1 ～ 10 μm），稱之為巨型腫瘤小體；這是一群比普通 EVs 大十倍以上的新型胞外囊泡，其顯著特點就是產生這種 EVs 的母體細胞被證明是具有高度轉移能力的腫瘤細胞［9］。盡管 EVs 有多種分類，但是迄今為止人們還未對其具體而精確的分類標準達成共識，并且目前仍無法篩選出能區分出這幾種 EVs 亞群的分子標志物［10］。

EVs 主要由外層的脂質雙分子層和包繞其中的內容物組成。EVs 具有脂質雙分子層包裹的囊泡狀結構，這猶如在大海中航行的貨船，它能攜帶諸多“貨物”，包括蛋白（如細胞因子、膜受體蛋白、細胞骨架蛋白、熱休克蛋白等），核酸（如 DNA、mRNA、小干擾 RNA、長非編碼 RNA 等）和脂類［11］。依據蛋白組成的特異性，可對分離純化的 EVs進行鑒定。近期 EVs 中的核酸成分也受到研究者們的高度重視，其中 EVs 中的 mRNA 進入細胞質后能被直接翻譯成蛋白質，microRNA（miRNA）可定向調節 mRNA 的功能，shuttle RNA 可影響受體細胞蛋白質的產生［12］。

早在 30 年前，研究者們就發現 EVs 能夠被受體細胞攝入胞內，并引發一系列生物學效應。目前，EVs 已被當作一個功能強大的細胞間通訊的媒介，攜帶和傳遞重要的信號分子，影響細胞的生理狀態并與多種疾病發生發展密切相關。多項臨床研究發現，與健康人相比，腫瘤患者外周血或者其他體液中含有更高水平的循環形式的 EVs［13］。這些來自于腫瘤患者或者荷瘤實驗動物的 EVs 中含有大量的腫瘤相關的標志分子，如糖類抗原 19-9（CA 19-9）、小鼠酪氨酸酶相關蛋白 2（TYRP 2）、Melan-A、突變基因 K-Ras 以及活化形式的表皮生長因子受體（EGFR）［14-15］。更多實驗數據證明，腫瘤來源的 EVs 能夠通過旁分泌或者內分泌的形式與近處或遠處正常組織細胞發生“相互對話”，促進腫瘤的發生和發展［16］。

圖1　胞外囊泡的主要分類及其特點

2　胞外囊泡與腫瘤發生

最初從腫瘤細胞分泌獲得的外泌體，因其包含有腫瘤抗原，可以通過 APC 交叉呈遞給細胞毒性 T 淋巴細胞，產生腫瘤殺傷作用，因此最初研究圍繞外泌體的免疫刺激作用，探討其作為潛在有效的腫瘤疫苗。然而，研究者們又發現，當正常細胞出現基因突變時，腫瘤細胞來源的外泌體可通過膜融合將突變信息傳遞給其他正常細胞，導致原癌基因激活、抗凋亡基因表達，促進腫瘤的發生。Melo 等［17］報道，乳腺癌來源的外泌體包含的 miRNA 能在 RNA 誘導的沉默復合體協助下，不依賴細胞，在體外即能將前體 miRNA轉變成促腫瘤的成熟形式的 miRNA。正是由于腫瘤來源的外泌體包含了幫助完成這一轉化的關鍵分子 Dicer、argonaut protein 2（Ago 2）和 TAR RNA-binding protein （TRBP），使得正常的上皮細胞被重編程改變整個轉錄組，從而表達腫瘤相關蛋白進而惡變成腫瘤細胞，導致腫瘤的發生。同樣在另一個研究中，Boelens 等［18］發現將基質細胞來源的外泌體轉入乳腺癌細胞能刺激模式識別受體 RIG-I 并激活信號轉導及轉錄激活因子 1（signal transducer and activator of transcription-1，STAT-1）依賴的抗病毒信號通路以及 Notch 信號通路，從而會增加乳腺癌患者體內腫瘤細胞對放療的耐受性，并且揭示外泌體中引發此放療耐受效應的物質本質就是存在于外泌體中的 RNA 成分。類似的，Skog 等［19］近期研究結果也提示神經膠質瘤細胞產生的含有 mRNA 及 miRNA 的外泌體在被大腦微血管內皮細胞攝入后促進腫瘤鄰近微血管發生小血管化，有利于腫瘤的進一步生長和轉移。這就提示腫瘤來源的 EVs 能夠利用其包含的 miRNA 或 RNA 使得受體細胞發生腫瘤轉化或者促進腫瘤的發生。

Antonyak 等［20］證實利用兩株人腫瘤細胞系（MDA-MB-231 乳腺癌細胞系和 U87 神經膠質瘤細胞系）產生的微囊泡能促使正常的成纖維細胞和上皮細胞轉化成腫瘤細胞。而完成這一轉變需要腫瘤來源的微囊泡中兩個關鍵蛋白分子：組織型谷氨酰胺轉氨酶和纖維黏連蛋白，腫瘤來源的微囊泡中這兩個分子會共同激活受體細胞的絲裂原信號通路，使正常細胞獲得類似腫瘤細胞的特征（如錨定-非依賴生長和極強的細胞生存能力）。同時，Al-Nedawi等［21］的研究也表明，早期神經膠質瘤患者只有少數腫瘤細胞表達致瘤性的表皮細胞生長因子受體 vIII（EGFRvIII），然而進入進展期后大部分的膠質瘤細胞卻獲得被轉化的腫瘤細胞表型，其機制是由于荷載有 EGFRvIII 蛋白的 EVs從這些少數細胞分泌后會被其余大多數正常細胞共享，導致受體細胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和 Akt 信號通路的激活以及 EGFRvIII 調節基因（如 VEGF、Bcl-xL 和 p27）表達發生改變，引發受體細胞錨定非依賴生長能力增強，即發生了惡性轉化。這就提示腫瘤來源的 EVs 能夠利用其包含的蛋白分子使得受體細胞發生腫瘤轉化，促進腫瘤的發生。

此外，Bergsmedh 等［22］研究也發現，腫瘤來源的凋亡小體能夠將攝入該凋亡小體的正常成纖維細胞轉變成失去接觸抑制的腫瘤細胞。研究者利用熒光原位雜交分析發現腫瘤來源的凋亡小體的 DNA 在被吞噬到宿主細胞后被選擇性擴增，進而使得整個體外培養的正常細胞群都被轉化成腫瘤細胞，并且這些宿主細胞都是 p53 陰性的成纖維細胞，提示腫瘤來源的 EVs 能夠利用其包含的 DNA 成分使得受體細胞發生腫瘤轉化，促進腫瘤的發生。

3　胞外囊泡與腫瘤發展

腫瘤細胞來源的 EVs 可以同時進入淋巴系統和腫瘤組織中，通過釋放細胞因子、與腫瘤抑制因子相互作用等方式，改變腫瘤微環境，作為信息載體參與腫瘤的發展過程。

3.1胞外囊泡與腫瘤增殖

腫瘤來源的 EVs 既可引起抗腫瘤免疫應答，又可在機體免疫應答過程中發揮負性調節作用，誘導免疫耐受，使腫瘤細胞逃避免疫監視，其作用機制與 EVs 含有的腫瘤相關抗原和免疫抑制分子相關。研究發現：人乳腺癌和胸膜間皮瘤細胞系的外泌體含有 NKG2D 配體，能夠抑制 NK 細胞和 CD8+T 細胞的細胞毒作用，促進腫瘤生長；腫瘤細胞分泌的外泌體可誘導單核細胞轉化為髓源性抑制細胞，阻止其向樹突狀細胞分化；膠質瘤來源的 EVs 可直接抑制 CD3ζ的表達，從而抑制 CD8+T 細胞的功能；黑色素瘤來源的包含 TNF-α 的外泌體可直接誘導 T 細胞凋亡［23］。此外，有研究顯示，膠質細胞瘤來源的微顆粒可以促進腫瘤細胞的增殖；同樣，肝癌細胞來源的 EVs 可以將一種 lncRNA 轉移給其他肝癌細胞促進其增殖［24］；Yang 等［25］也證實膀胱癌來源的 EVs 能夠抑制腫瘤細胞的凋亡，促進其增殖。總之，EVs 與腫瘤細胞增殖關系密切，促進腫瘤的發展。

3.2胞外囊泡與腫瘤轉移微環境的形成

EVs 與腫瘤轉移密切相關，參與調節細胞表型轉化、腫瘤侵襲和浸潤，以及腫瘤血管生成等諸多過程。證實腫瘤來源的 EVs 能夠促進腫瘤轉移微環境形成的研究者歸功于 Jung 等［26］。然而 Hoshino 等［27］的一項重磅研究發現，準備并形成腫瘤轉移微環境的傀儡是攝入了腫瘤來源 EVs的器官常駐細胞，并且具有特定器官轉移傾向性的腫瘤細胞之所以能特異性地轉移到靶器官中，正是由于腫瘤來源的EVs 膜表面的整合素分子起到了關鍵性作用。腫瘤來源的EVs 膜表面的整合素分子類型與轉移灶部位有類似于配體受體對應關系的組合：EVs 膜表面如果是 α6β4 和 α6β1則容易發生肺轉移；EVs 膜表面如果是 αvβ5 則容易發生肝轉移。另外一項動物實驗中，無腫瘤的小鼠經過外源性給予腫瘤來源的 EVs，研究者驚奇地發現這些經過血液循環的 EVs 最后選擇性地扎根于某些特定的組織器官，這與兩百多年前腫瘤轉移的種子土壤學說奠基人 Paget 所觀察的現象有異曲同工之處。實驗證實：包含有胰腺癌細胞產生的EVs 和胰腺癌細胞可溶性基質的條件培養基分別被注射到大鼠體內后，在胰腺癌最易發生轉移的肝臟和骨組織中含有較高水平的腫瘤來源的 EVs；經過比較分析發現含有巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的 EVs 能促進肝臟 Kupffer 細胞分泌細胞因子TGF-β，TGF-β 又進一步作用于成纖維細胞，促進纖黏連蛋白的分泌，促進腫瘤細胞在肝臟的定植，從而促進腫瘤細胞傾向性地轉移到肝臟［28］。研究證實，低轉移的腫瘤細胞攝入高轉移腫瘤細胞的 EVs 能使其發生低轉移向高轉移的轉變，說明腫瘤來源的 EVs 確實可以影響腫瘤轉移微環境的形成進而影響腫瘤的轉移［29-30］。

腫瘤細胞來源的 EVs 也含有各種細胞因子，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、纖維母細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）等，可將其釋放到細胞外，作用于內皮細胞膜表面受體，導致血管形成并促進腫瘤的遷移。Kim 等［31］研究表明，腫瘤細胞來源的 EVs 通過其攜帶的神經鞘磷脂在體內外實驗中直接促進內皮細胞遷移、侵襲和形成管腔，促進新生血管形成。Hong 等［32］也報道結直腸癌細胞來源的 EVs 富含細胞周期相關 mRNA，可以直接促進內皮細胞增殖，可能形成新生腫瘤血管。同時，缺氧多形性膠質瘤細胞來源的外泌體中的蛋白質和 mRNA 在腫瘤微血管形成中發揮重要作用［33］。總之，EVs 可以改變受體細胞的生理狀態甚至能影響受體細胞周圍其他細胞的物質代謝或信號轉導，并通過多條途徑影響腫瘤轉移微環境的形成，進而促進腫瘤的發展。

3.3胞外囊泡與能量代謝重編程

腫瘤細胞在不斷生長增殖的時候是處在一個酸性條件下，葡萄糖運輸和糖酵解在腫瘤狀態下是被上調的，這樣就造成腫瘤微環境的酸性代謝產物不斷堆積導致酸中毒［34］。在酸中毒情況下，腫瘤細胞產生釋放的 EVs 會增多，使腫瘤細胞間通過 EVs 的交互通訊更加頻繁。Wang 等［35］研究發現，在乳腺癌細胞中，酸中毒增加了 EVs 的釋放，并且被釋放出來的 EVs 膜表面的 RAB22A（一種小 GTP 酶，其表達依賴于 HIF）表達量也會顯著升高。同時，體外實驗結果也顯示 RAB22A 表達升高能進一步促進細胞的局部黏附和侵襲能力。因此，處于酸中毒條件下的腫瘤細胞更容易產生 EVs，從而增強細胞間的通訊，最終推動了腫瘤的進展。

3.4其他

關于 EVs 和腫瘤發展的機制還有其他多個方面的研究與猜測，如腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）表型的獲得、腫瘤耐藥性的發生等［36］。不難發現，大部分關于 EVs 和腫瘤關系的研究都顯示腫瘤來源的 EVs 主要功能是促進腫瘤發生發展的。但是最近也不乏有相反作用研究結果的報道，如 Gabriel 等［37］報道從多種腫瘤細胞系獲得的 EVs 和從臨床前列腺癌患者血漿獲得的 EVs 中發現有功能活性的經典抑癌蛋白 PTEN （phosphatase and tensin homolog），并且該含有 PTEN 蛋白的 EVs 確實能抑制受體腫瘤細胞（缺乏 PTEN 蛋白的細胞）的增殖能力，發揮腫瘤抑制作用。

4　展望

總而言之，以上研究強有力證實了腫瘤來源的 EVs 的確與腫瘤發生發展關系密切，并且大部分研究證實腫瘤來源的 EVs 主要促進腫瘤發生發展，這就提示 EVs 可以作為臨床診斷治療腫瘤的有效突破口。近幾年，EVs 研究領域迅速發展，已經成為國際研究熱點，尤其近幾年在國際上十分熱門的液體活檢技術的基本支柱之一就是腫瘤來源的EVs［38-39］；此外，EVs 本身就是一個良好的物質運輸載體，利用這個生物兼容性極好的運輸載體，通過生物工程或者基因工程的方法可以將其裝載腫瘤預防用的疫苗，腫瘤治療用的化療藥物或者溶瘤病毒，甚至是基因治療用的基因產物［40］，提示臨床背景下的 EVs 研發尤為重要。由此可見，腫瘤來源的 EVs 是一個極有前景的領域，更深層次的理解腫瘤來源的 EVs 與腫瘤發生發展的關系將對開闊腫瘤治療視野，推進精準治療進程有極其重要的意義。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2016.04.012

國家自然科學基金面上項目（81372254）

100191 北京大學醫學部基礎醫學院免疫學系

黃晶，Email：huangjing82@bjmu.edu.cn

2016-05-31