四組分一鍋法合成1，5－二取代四氮唑

岳春超（四川大學 生物治療國家重點實驗室，四川成都 610041）

四組分一鍋法合成1，5－二取代四氮唑

岳春超
（四川大學 生物治療國家重點實驗室，四川成都 610041）

研究通過改良的Ugi反應一鍋法合成了五個未知化合物。以芐異睛，2-噻吩甲醛，疊氮基三甲基硅烷，二級胺為原料，將四種物質按順序加入甲醇溶液中，反應過夜后直接討制備薄層板純化即可分理出純的1，5-二取代四氮唑。該方法反應溫度為室溫，操作簡單，后處理方便。

Ugi反應；一鍋法；四氮唑

1　四氮唑化合物概述

雜環化合物在有機化學領域中占有非常重要的地位，在現有的有機化合物中，雜環化合物的數量超過了有機化合物總數的一半。其中，含氮雜環化合物是雜環化合物的一個重要組成部分。唑類化合物以其特殊的結構和性質也越來越受到科學家們的關注與重視。四氮唑衍生物是一類高氮雜環化合物，其母體環結構由四個氮原子和一個碳原子組成，性質穩定，廣泛應用于醫藥，農藥，光學材料以及工業用的發泡劑等產品［1］。四氮唑的衍生物的種類較多，含有四氮唑環的化合物在醫藥以及醫藥中間體的應用比較廣泛。在醫藥及醫藥中間體中，很多藥物都含有四氮唑環的結構。例如，1，5-二取代四氮唑的衍生物是四唑烷氧基喹諾酮類藥物的重要中間體；德國拜爾公司開發的3-（5-氨基）-1，2，3，4-四唑-4-基）-3-脫氧胸腺嘧啶脫氧核普及其衍生物具有抗人體免疫缺陷病毒活性。

2　實驗背景

Ugi等于1962年發現將異睛，醛（酮），胺，疊氮酸一鍋法反應能得到1，5-二取代四氮唑［2］。疊氮酸是一種爆炸物，對熱十分不穩定。考慮到疊氮酸的危險性，1998年Bienayme等［3］及2002年Nixey等［4］用疊氮基三甲基硅烷代替疊氮酸在甲醇做溶劑條件下改良了Ugi反應，降低了該反應的危險性。本文以芐異睛，2-噻吩甲醛，五個不同的二級胺為原料，用甲醇做溶劑，在疊氮基三甲基硅烷的作用下合成了五個未知的1，5-二取代四氮唑化合物。為1，5-二取代四氮唑化合物的合成提供了一種簡單有效的途徑。

3　實驗部分

3.1儀器和試劑

儀器：JD200-4 型精密電子天平（沈陽龍騰電子有限責任公司）；DF-101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責任公司），Bruker avance 400 型核磁共振儀（TMS 為內標，瑞士Bruker 公司），Agilent 1200LC-MS（美國安捷倫公司），試劑（AR，成都科龍化工有限公司；上海書亞醫藥科技有限公司；韶遠化學科技（上海）有限公司）。

3.2合成路線1，5-二取代四氮唑化合物的合成路線見圖1。

3.3實驗操作

將2－噻吩甲醛b（100mg，0.89mmol）和二級胺c（0.89 mmol）溶于甲醇（1.5 mL），室溫攪拌30min。芐異睛a（104 mg，0.89mmol）一次性加入反應液中并于室溫攪拌30min。疊氮基三甲基硅烷（103mg，0.89mmol）一次性加入反應液中并于室溫攪拌過夜。該反應液直接通過硅膠制備薄層板純化得到純品1～5（圖2）。

圖1　1，5－二取代四氮唑化合物的合成路線

圖2　化合物1～5結構

4　實驗結果與分析數據

化合物1：淺黃色固體，66mg，收率22%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：2.31～2.51（4H，m），3.50～3.65（4H，s），5.11 （1H，s），5.54～5.59（1H，d），5.74～5.79（1H，d），6.93～6.98（2H，m），7.32～7.36（4H，m）。LCMS：純度95%，m/z=342。

化合物2：白色固體，67mg，收率21%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：2.57～2.78（8H，m），5.12（1H，s），5.53～5.58 （1H，d），5.72～5.76（1H，d），6.88～6.98（2H，m），7.16（2H，m），7.33～7.37（4H，m）。LCMS：純度100%，m/z=358。

化合物3：淺黃色固體，72mg，收率23%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：2.24（3H，s），2.37～2.52（8H，m），5.11（1H，s），5.57～5.63（1H，d），5.74～5.79（1H，d），6.90～6.99（2H，m），7.17～7.18（2H，m），7.29～7.35（4H，m）。LCMS： 純度98%，m/z=355。

化合物4：黃色固體，75mg，收率25%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：1.36～1.38（2H，m），1.52～1.54（4H，m），2.34～2.43（4H，m），5.13（1H，s），5.65～5.70（1H，d），5.78～5.83 （1H，d），6.94～6.97（2H，m），7.19～7.25（2H，m），7.30～7.35 （4H，m）。LCMS：純度91%，m/z=340。

化合物5：黃色油，93mg，收率30%。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：2.24（3H，s），2.68～2.70（2H，m），3.28（3H，s），3.43～3.47（2H，m），5.41（1H，s），5.60～5.65（1H，d），5.80～5.84（1H，d），6.90～6.97（2H，m），7.22（1H，m），7.21～7.34 （4H，m）。LCMS：純度93%，m/z=344。

5　結束語

四氮唑的1，5位修飾化合物是合成抗菌素，抗高血壓藥物的重要中間體。本文以芐異睛，2-噻吩甲醛，疊氮基三甲基硅烷，五個不同的二級胺為原料一鍋法合成得到了五個1，5-二取代四氮唑化合物。若利用不同的異睛，醛和胺通過該方法能合成出一系列的1，5-二取代四氮唑衍生物，為1，5-二取代四氮唑小分子藥物提供了一條簡單可行的合成方法。

［1］ Wittenberger S J.Org Prep Proced Int.1994，26，499.

［2］ Ugi，I.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1962，1，8.

［3］ Bienayme，H.Tetrahedron Lett.1998，39，2735.

［4］ Nixey，C.Tetrahedron Lett.2002，43，3681.

Four-Component One-Pot Synthesis of 1，5-Substituted Tetrazolium

Yue Chun-chao

One-pot synthesis of the compound via a modified five unknown Ugi reaction.Benzyl iso-eye，2-thiophene formaldehyde，azido trimethylsilane，secondary amines as raw materials，the four substances in order to join the methanol solution，the TLC plate was purified directly discuss the preparation of the reaction overnight to sort out points pure 1，5-substituted tetrazole.The method of reaction at room temperature，easy to operate，easy to handle after.

Ugi reaction；one-pot；tetrazolium

R914.5

A

1003-6490（2016）05-0195-02

2016-04-26

岳春超（1986－），男，貴州遵義人，碩士在讀，主要研究方向為藥物合成。