丹參酮對腎血管性高血壓患者鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ信號通路及心律失常的影響

卜琳琳卜　彬　黃　田（.湖北省十堰市太和醫院 湖北醫藥學院附屬醫院，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市張彎區人民醫院，湖北 十堰 442000）

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丹參酮對腎血管性高血壓患者鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ信號通路及心律失常的影響

卜琳琳1卜彬2△黃田1
（1.湖北省十堰市太和醫院 湖北醫藥學院附屬醫院，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市張彎區人民醫院，湖北 十堰 442000）

目的 觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對腎血管性高血壓患者鈣調蛋白（CaMK）及鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）mRNA信號通路表達及心律失常的影響。方法 按入院先后順序將310例腎血管性高血壓病例按隨機數字表法分為對照組、丹參酮組各155例。對照組根據診斷做相應治療措施如應用降壓藥及對癥治療；丹參酮組在對照組治療基礎上靜脈滴注丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療14 d，比較治療前后患者靜脈血CaMK及CaMKⅡmRNA表達，記錄患者收縮壓、舒張壓、心率、心電圖中病理性Q波出現次數及棘波波幅等指標，并比較總有效率以評定臨床療效。結果 與對照組比較，丹參酮組在治療14 d后，CaMK、CaMKⅡmRNA表達及病理性Q波出現次數及棘波波幅明顯優于對照組（P<0.05）；丹參酮組總有效率為95.49%，高于對照組的87.10（P<0.05）。結論 丹參酮可能通過下調腎血管性高血壓患者CaM及CaMKⅡ mRNA表達，阻斷Ca2+/CaM-CaMKⅡ信號傳導通路，抑制病理性Q波出現而達減少心律失常的發生，對腎血管性高血壓有明確的治療作用。

腎血管性高血壓丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液鈣調蛋白病理性Q波心律失常

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從丹參的塊莖中純化分離提取的二萜醌類化合物，在經現代工藝磺化反應后制成的滅菌注射液，經化學及藥學分析，其主要藥理成份有丹參酮、丹參酚酸、丹參酮甲酯等［1］。《吳普本草》記載丹參藥味辛、性涼、具涼血消癰及活血通經之效［2］。經藥學動物實驗臨床應用證實其中的丹參素及丹參酮具擴張心腦腎血管、增加缺血心肌組織血液流量，清除組織器官缺血/再灌注損傷脂質過氧化反應時產生氧自由基，抑制缺血組織細胞內鈣超載而發揮組織保護作用［3］。在治療腎血管性高血壓時應抑制Ca2+內流、降低血管痙攣造成的組織缺血缺氧，減少病理性Q波出現而達到減少心律失常發生的目的［4］，現代醫學研究證實鈣調蛋白（CaMK）及鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）mRNA信號通路表達與心律失常密切相關［5］。筆者應用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療腎血管性高血壓取得了較好的臨床療效。現報告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇診斷標準參照《內科學》中關于腎血管性高血壓的相關診斷標準［6］，符合下列2項的均可診斷為腎血管性高血壓：老年病例發病年齡大于50歲、青年發病年齡小于30歲；腎動脈血管造影示雙腎動脈狹窄大于50%；突然發作高血壓、病程較短、發展迅速或長期高血壓驟然加劇，常用的降壓藥物治療無效或療效不佳的病例；腹背部聽診有血管雜音、伴有腰背、脅腹部疼痛臨床癥狀的高血壓，且患者無高血壓家族史。

1.2臨床資料選取2014年4月至2015年7月在我院收治的310例腎血管性高血壓，按照隨機數字表法分為對照組與丹參酮組各155例。均簽署知情同意書。對照組中男性75例，女性80例；確診腎血管性高血壓時間（1.49±0.41）年；丹參酮組男性73例，女性82例；確診腎血管性高血壓時間（1.52±0.43）年。兩組病例年齡、性別、病程差異無統計學意義（P>0.05）。

1.3治療方案對照組治療應低鹽、低脂肪飲食，禁煙、酒，應用降壓藥控制血壓，口服馬來酸依那普利片（亞寶藥業集團股份有限公司，批準文號525410H35），開始劑量為每日5～10 mg，分1～2次服，腎功能嚴重受損患者（肌酐清除率低于30 mL/min）為每日2.5 mg。丹參酮組在對照組治療基礎上靜脈滴注丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液15 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，每日1次。兩組病例療程均為14 d。

1.4觀察指標于治療前后抽取患者靜脈血，采用雙抗體兩步夾心酶聯免疫吸附法 （ELISA）測定患者CaMK及CaMKⅡmRNA表達的光密度（OD）值［7］。間接測壓法記錄患者收縮壓、舒張壓、心率、心電圖中病理性Q波出現次數及棘波波幅等指標。分別計算患者治愈、顯效、有效、無效占百分率，比較總有效率，總有效率=（治愈+顯效）/總病例數。

1.5統計學處理應用SPSS19.0統計軟件處理。計量資料均以（±s）表示，對于兩組間的均數檢驗采用多因素方差分析，組間構成比差異檢驗采用χ2檢驗，相應的多因素分析分別采用雙向方差Cmhχ2檢驗，兩兩比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1兩組治療前后CaMK、CaMKⅡmRNA表達比較見表1。對照組治療后CaMK、CaMKⅡmRNA表達有一定程度降低，但與治療前比較差異無統計學意義（P>0.05）。丹參酮組的CaMK、CaMKⅡmRNA表達水平較治療前顯著下降，與治療前、對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1　兩組治療前后CaMK、CaMKⅡmRNA表達比較（±s）

表1　兩組治療前后CaMK、CaMKⅡmRNA表達比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別　　時間　CaMK　CaMKⅡmRNA丹參酮組　　治療前　1.20±0.07　1.11±0.03 （n=155）　　治療后　0.67±0.04*△　0.35±0.04*△對照組　　治療前　1.17±0.06　1.13±0.03 （n=155）　　治療后　0.97±0.05　1.02±0.06

2.2兩組治療前后收縮壓、舒張壓、心率比較見表2。在治療14 d后，對照組病例收縮壓、舒張壓、心率均有不同程度的降低（P＜0.05）。丹參酮組治療14 d后收縮壓、舒張壓均降低，與對照組及治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。但心率與對照組相當（P>0.05）。

表2　兩組治療前后收縮壓、舒張壓、心率比較（±s）

表2　兩組治療前后收縮壓、舒張壓、心率比較（±s）

組 別　　時　間　收縮壓（mmhg）　舒張壓（mmhg）心率（次/min）丹參酮組　治療前　192.01±11.84 （n=155）　　治療后　111.23±8.91*△對照組　　治療前　197.42±12.26 109.82±10.12　97.82±7.45 82.76±7.15*△　72.74±7.11*110.87±10.11　92.87±8.01 （n=155）　　治療后　129.90±9.30*91.74±8.15*　73.74±7.18*

2.3兩組患者病理性Q波出現次數及波幅比較見表3。對照組治療在治療14 d后，其病理性Q波出現次數及波幅有一定程度的降低，但與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。丹參酮組的病理性Q波出現次數及波幅較治療前顯著下降，與本組治療前、對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3　兩組患者病理性Q波出現次數及波幅比較（±s）

表3　兩組患者病理性Q波出現次數及波幅比較（±s）

組　別　　時間　Q波（次/h）　Q波波幅（mV）丹參酮組　　治療前　26.95±2.15　273.5±26.49 （n=155）　　治療后　12.90±1.26*△　128.32±25.67*△對照組　　治療前　28.84±2.16　270.7±26.83 （n=155）　　治療后　25.21±2.12　261.37±22.56

2.4兩組患者臨床療效比較見表4。丹參酮組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表4　兩組患者臨床療效比較（n）

3　討　論

成人高血壓中約有1%～3%為腎血管性高血壓，死亡率較高［8］。其發病以動脈粥樣硬化癥、多發性大動脈炎、動脈肌纖維性結構發育不良等多見，此類疾病可導致腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統激活或激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統（KKPS）拮抗RAAS系統減弱［9］。收縮期雜音、腹部血管雜音、抽搐、頭暈、水腫、繼發性高血壓是其典型臨床癥狀，嚴重腎血管性高血壓除引起腎功能衰竭外，多導致急性心肌梗死（AMI），AMI后心肌會發生電生理重構，研究發現，Ca2+/鈣調蛋白 （CAM）CaMKⅡ是一種致心律失常的信號分子［10］。心肌梗死時心肌細胞及冠狀動脈平滑肌嚴重鈣超載（鈣僵）誘發心肌細胞后除極會造成嚴重心律失常、心力衰竭、心電圖出現病理性Q波等［11］。

本臨床觀察發現，對照組治療14 d后，臨床癥狀好轉，患者收縮壓、舒張壓、心率均有一定程度下降，但患者CaMK、CaMKⅡmRNA表達及病理性Q波出現次數及波幅無明顯變化。而丹參酮組CaMK、CaMKⅡmRNA表達及病理性Q波出現次數及波幅均明顯降低。這提示一方面丹參酮ⅡA磺酸鈉在治療腎血管性高血壓時具有一定的降壓作用，其降低收縮壓、舒張壓的關件因素可能是丹參酮ⅡA拮抗內皮素、降低血液度改善血液微循環、擴張微循環促進血液回流的作用［12］。而且有研究證實丹參酮可能通過激活細胞內腺苷酸環化酶，使血小板和血管平滑肌內的環磷酸腺苷（cAMP）增加，致使血管擴張作用，進而抑制血小板聚集、改善局部微循環［13］，同時增加心肌供血，抑制心肌細胞凋亡作用［14］。另一方面，腎血管性高血壓患者心臟前負荷過大導致心肌肥大，這加重了心肌缺血及心肌梗死的可能，心肌收縮與舒張與Ca2+內流密切相關，而Ca2+作為胞漿內第二信使，與CaM形成Ca2+-CaM復合物后，進一步激活CaMKⅡ。Ca2+內流主要通過L型鈣通道、肌漿網上ryanodine受體與鈣調蛋白結合而影響細胞內鈣穩態［15］。如果Ca2+通過L型鈣通道過多內流且肌漿網鈣離子過多釋放會造成Ca超載，嚴重鈣超載（鈣僵）可誘發心肌細胞后除極而導致心肌梗死發生，心電圖會出現病理性Q波，丹參酮下調CaMK、CaMKⅡmRNA表達，說明丹參酮在心肌鈣超載時可減少Ca2+內流，抑制心肌細胞內CaM的活化進而抑制心肌CaMKⅡ活性［16］，使心肌正常除極，減少病理性Q波出現次數及棘波波幅，并具有與鈣離子拮抗劑相似擴張血管的藥理作用［17］，降低避免由鈣穩態失衡誘導心肌梗死從而起到心肌保護作用。

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R544.1文獻標志碼：A

1004-745X（2016）06-1169-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.073

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（2016-01-03）