葛根素注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性的系統評價

劉興磊　王恒和　程　　剛　楊豐文（天津中醫藥大學，天津 30093；2天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 30093）

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葛根素注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性的系統評價

劉興磊1王恒和2△程剛1楊豐文1
（1天津中醫藥大學，天津 300193；2天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193）

目的 評價葛根素注射液治療冠心病心絞痛的有效性。方法 檢索CNKI、萬方、維普、CBMdisc、PubMed等數據庫自建庫以來至2015年10月公開發表的與葛根素注射液輔助治療冠心病心絞痛相關的隨機對照試驗，并手工檢索納入文獻的參考文獻。對篩選出的文獻查找全文，納入研究方法學質量評價采用Cochrane系統評價方法，采用Revman5.3軟件對收集的信息進行統計分析。結果 共檢索到789篇文獻，按照納入排除標準篩選后共納入15篇文獻，共計1816例患者，Meta分析結果提示：1）對心絞痛療效評價：葛根素注射液組在改善心絞痛癥狀總有效率高于對照組［RR=4.71，95%CI（3.52，6.30），P＜0.01］；2）對心電圖改善評價：心電圖總有效率優于對照組［RR=3.03，95%（2.31，3.97），P＜0.01］；3）不良反應評價：Meta分析顯示葛根素注射液的不良反應輕微，耐受性較好，安全性較高。結論 在常規治療基礎上加用葛根素注射液可進一步改善冠心病心絞痛的臨床癥狀和心電圖等指標，且不良反應輕微，安全性較高。

葛根素注射液冠心病心絞痛系統評價

冠心病心絞痛是由冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或閉塞和（或）冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起的以發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合征，屬中醫學“胸痹”“心痛”等范疇。近年來，其發病率呈逐年增高和年輕化趨勢，因其發病率高、病死率高，從而給國家、患者家庭帶來沉重的經濟和精神負擔［1］。葛根索注射液是從豆科植物野葛以及甘葛藤的干燥根中提取的有效成分而制成的注射液，它的化學名為4，7-二羥基-8-β-D葡萄糖基異黃酮，具有舒張冠狀動脈及腦血管平滑肌、降低血管阻力及心肌耗氧量、改善心肌收縮力及微循環的功能，也可抗血小板聚集，臨床上主要用于缺血性心、腦血管等疾病的治療［2］。多年來，葛根素注射液已被廣泛用于冠心病心絞痛的治療，其有效性和不良反應各方報道不一。為系統評價葛根素注射液治療冠心病心絞痛的療效和安全性，現將結果報告如下。

1　資料與方法

1.1文獻納入標準

1）研究類型：（1）葛根素治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗（RCTs），無語言、盲法限制。（2）研究方法相似，診斷和評價標準相同，統計學指標相對統一。（3）能獲得原文 （包含療效評價指標）或分析所需的準確數據。2）研究對象：診斷明確且符合WHO1979年《缺血性心臟病的命名及診斷標準》［3］，無年齡、性別、種族限制。3）干預措施：對照組給予常規治療藥物，主要包括抗血小板聚集藥物（如阿司匹林）、硝酸酯類、β-受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑等；實驗組在常規治療上加用葛根素注射液300～600 mg，每日1次，療程2～4周。4）評價指標：（1）主要指標：心絞痛癥狀療效，包括（臨床癥狀評分、心絞痛嚴重程度、心絞痛發作頻率、心絞痛發作持續時間、硝酸甘油使用劑量、硝酸酯類減停率）。（2）次要指標：心電圖療效、生活質量和不良反應等。（3）心絞痛及心電圖療效評價標準基本符合1979年全國中西醫結合防治冠心病心絞痛座談會制定的 《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》［4］。4）檢索語種：中文和（或）英文。

1.2文獻排除標準

1）無相似研究方法、無統一指標統計和臨床資料不全的文獻。2）個案報道、綜述、動物實驗等非臨床試驗研究。3）治療組或對照組中的一方聯合相似功效的中藥（包括飲片和制劑）。4）未實施真實的隨機化方法。5）無法追溯到試驗數據的研究。6）存在抄襲、雷同數據或涉嫌重復的研究。

1.3檢索策略

計算機檢索CNKI、萬方、維普、CBMdisc、PubMed全文數據庫自建庫以來至2015年10月公開發表的與葛根素注射液治療冠心病心絞痛相關的文章，并輔以手工檢索納入文獻的參考文獻。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯系獲取，以盡量增加納入的文獻資料。中文檢索詞為“葛根素注射液；冠心病心絞痛；心絞痛”；英文檢索詞為“puerarin；CHD；angina pectoris”。

1.4資料提取

納入的資料先由兩名研究者按納入標準和排除標準分別進行提取，再進行交叉核對，對有分歧的文獻則通過討論或由第三作者決定是否納入。提取的內容包括：論文發表的一般情況，第一作者的姓名，論文發表刊物的年份，研究對象的來源，試驗設計，研究對象的一般特點（研究對象的例數、年齡、性別、診斷及隨訪期限），試驗指標的檢測方法及計數資料等，見圖1。

圖1　文獻檢索流程

1.5質量評價

由兩名研究者對納入的各項臨床研究的隨機方法、盲法、失訪情況分別進行評價，對存在分歧的項目經討論或咨詢第三位研究者的意見達成一致。評價標準采用Cochrane系統評價手冊5.10針對RCT的偏倚風險評估工具［5］，根據隨機分配、分配隱藏、受試對象設盲、結果評價者設盲、指標數據的完整性、是否選擇性報告結果、其他偏倚等方面評價研究質量。方法運用正確為Low risk，僅提及方法但未具體描述為Unclear risk，未提及或方法運用不正確為High risk。

1.6統計學分析

運用Revman5.2軟件對收集的信息進行統計分析。計數資料用相對危險度（RR），計量資料用加權均數差（WMD），兩者都計算95%可信區間。對各研究進行異質性分析，當P>0.1且I2＜50%時認為研究間異質性較小，采用固定效應模型對其進行Meta分析；當P ≤0.1或I2≥50%時認為異質性較大，采用隨機效應模型對其進行Meta分析，分析產生異質性的原因，并進行描述性分析。

1.7發表偏倚評估

采用RevMan5.3軟件的漏斗圖進行研究文獻可能存在的發表偏倚性評估。

2　結　果

2.1檢索結果及納入文獻基本特征

初檢出相關文獻789篇，中文文獻784篇，英文文獻5篇，其中CNKI 214篇，萬方155篇，維普112篇，CBMdisc 303篇，PubMed 5篇，通過計算機及手動查重，排除重復文獻374篇，通過閱讀文題和摘要進行第二輪篩選排除文獻299篇，余116篇文獻入選，通過閱讀全文，排除案例報告，非隨機、半隨機對照試驗等文獻，最終有15個RCT［6-20］納入研究。納入研究基本特征見表1。納入研究［6-20］均為中文文獻，最早發表于1998年，最晚發表于2015年。15個研究冠心病心絞痛診斷均參照WHO1979年 《缺血性心臟病的命名與診斷標準》，共1816例患者，其中治療組962例，對照組854例。其中11個研究［6，8，10，12-15，17-20］試驗組均為葛根素加常規治療，3個研究［7，9，11］試驗組葛根素加硝酸酯類藥物。1個研究［16］試驗組為葛根素加硝酸酯類藥物及阿司匹林。療程14～30 d。評價指標包括心絞痛緩解及心電圖的 ST-T回復，其中［14-15，20］心電圖療效評價以NST與∑ST的下移數位標準，由于數據少未心電圖療效亞組分析，試驗［6，19］未描述心電圖有效率等情況，部分試驗評價指標包含血流變，但因其例數少及數據報道不全面未納入分析。

2.2納入研究方法學質量評價

見圖2。據Cochrane系統評價員手冊的方法評價納入研究的質量。隨機方法：1個研究［20］使用了“隨機數字表法”，評為Low risk，其余14個研究僅提及“隨機”但并未描述具體方法，評為Unclear risk；分配隱藏：15個研究均未提分配隱藏，都評為Unclear risk；受試對象盲法：所有研究均未提及使用盲法，評為Unclear risk；結局數據完整性：15個研究數據均完整，評為Low risk；選擇性報告：15個研究均未選擇性報告結果，評為Low risk；其他偏倚：15個研究的特征不明確，無法判斷其他偏倚來源，評為Unclear risk。

圖2　納入研究方法學質量評價

2.3結局指標評價

2.3.1心絞痛療效比較分析見圖3。將納入的15篇文獻進行Mate分析，共1816例患者，葛根素組962例，對照組864例。以心絞痛癥狀療效標準評定總有效率，分析結果顯示，各研究間無異質性 （P=1，I2= 0%），采用固定效應模型分析。結果顯示，心絞痛療效葛根素組優于對照組［RR=4.71，95%CI（3.52，6.30），P< 0.01］，差異有統計學意義。

表1　納入研究文獻基本特征

圖3　葛根素注射液組與對照組治療后心絞痛療效Mate分析

2.3.2心電圖療效比較分析見圖4。納入10篇文獻，共1248例患者，葛根素組661名，對照組587例，葛根素組心電圖有效532例，對照組心電圖有效358例。經統計分析，各研究間統計學異質性較小（P=0.25，I2=21），采用固定效應模型分析。分析結果顯示兩組間差異有統計學意義 ［RR=3.03，95%（2.31，3.97），P< 0.01］，提示在心電圖改善方面葛根素組優于對照組。

2.2.3不良反應比較分析所有納入文獻中有10篇文獻對不良反應做出評價［6，10-14，16，18-20］，其中其中所有患者在治療過程中均未出現肝腎功能異常事件，葛根素組9例開始有惡心、腹脹等消化系統癥狀，繼續用藥自行消失［13］，有3例用普樂林后發生藥物熱而終止治療，其中1例停藥后3 d，再重復用藥時復又發熱，證明發熱由普樂林所致［13］。對照組有4例患者服藥后面紅、頭脹［10］，有1例患者出現頭痛、頭暈癥狀［12］，但堅持服藥上述癥狀減輕或消失。文獻［18］提及試驗中僅個別在用藥后有輕微食欲不振或惡心現象，但未經干預可自然恢復，但為明確說明不良反應對象所在分組。其余文獻未提及［7-9，15，17］不良反應情況，根據納入研究中所有報道不良反應文獻情況分析，在葛根素的使用過程中有少數患者會出現發熱及部分消化道癥狀，大多數能耐受，少數患者停藥后即恢復正常，說明葛根素的不反應輕微，臨床耐受性較好。

圖4　葛根素注射液組與對照組治療后心電圖療效Mate分析

2.4敏感性分析

心絞痛臨床療效評價、心電圖療效評價、心肌耗氧量、心率、血壓療效指標中刪除權重最大的試驗，葛根素注射液組與對照組差異均有統計學意義（P<0.01），表明Meta分析結果穩定。

2.5發表偏倚分析

見圖5，圖6。使用RevMan5.3軟件的漏斗圖對納入的文獻進行測量，心絞痛臨床療效評價、心電圖療效評價的漏斗圖顯示，心絞痛臨床療效評價圖形散點分布左右分布基本對稱，考慮不存在發表性偏倚。心電圖療效評價的漏斗圖圖形散點分布左右分布不對稱，考慮可能存在發表偏倚。

圖5　心絞痛臨床療效漏斗圖

圖6　心電圖療效漏斗圖

3　討　論

3.1納入文獻的質量分析

本研究總共納入15篇文獻，15篇文獻均未說明采用盲法，在隨機方案的選擇上，僅1篇文獻說明使用隨機數字表法隨機分組，但均未描述隨機方案的具體實施情況，納入文獻中大多數文獻在試驗設計和報告方面欠規范，因此可能引起實施偏倚，從而對藥物療效的評價產生干擾。納入試驗均未報告退出、失訪情況，因而試驗可能存在退出偏倚。此外，文獻數量較少，且存在發表偏倚，亟待更多、更詳細的大型、多中心的RCT報告。

3.2療效評價分析

由于研究周期較短，納入研究均未選擇心血管事件發生率及死亡率等主要結局指標作為評價依據，而采用了心絞痛、心電圖等替代指標改善進行療效評價。本研究對納入的15篇文獻Meta分析結果表明，在常規治療基礎上加用葛根素注射液的加載治療方案較單純常規治療可進一步改善冠心病心絞痛的臨床癥狀和心電圖等。但由于存在發表性偏倚及文獻質量偏低，仍需高質量臨床試驗加以證實

3.3不良反應分析

所納入的研究中，僅3篇文獻報告不良反應，但3篇文獻僅有1例發熱明確為普樂林（葛根素注射液）所致，其余文獻均未對不良反應原因做詳細的說明。研究表明極少數病人用藥后發熱、頭疼、惡心等不適，患者能耐受，血常規、肝腎功能等安全性指標未見異常改變。提示葛根素注射液的不良反應輕微，耐受性較好，安全性較高。

總之，近年來葛根素治療冠心病心絞痛的研究文獻逐年增加，相對較大的隨機對照試驗已有報道，研究水平逐漸提高，但是由于存在發表偏倚和文獻報告信息不全，且隨訪時間較短，未能顯示減少心血管事件發生率等終點指標的改善情況。盡管納入試驗的研究質量和文獻報告質量尚有待提高，但Meta分析的結果顯示葛根素注射液在緩解心絞痛癥狀和改善心電圖方面的療效仍然存在優勢，且不良反應少，耐受性好。然而，Meta分析亦存在一定局限性，且納入研究的文獻質量偏低，今后的研究應減少低水平重復，增加多中心大樣本隨機雙盲對照試驗，提高研究結論的可靠性；此外，也應參照國家藥物臨床試驗管理規范（GCP）統一標準進一步規范報告RCT研究結果，為系統客觀評價葛根素注射液治療冠心病心絞痛的療效和安全性提供可靠素材。

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R541.4文獻標志碼：A

1004-745X（2016）06-1061-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.036

△（電子郵箱：henghewang@126.com）

（2016-01-17）