燈盞花素聯合糖皮質激素及環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡并發肺動脈高壓的療效觀察

羅東萍，劉秀梅，傅自力，郝軼群，王　凱，楊　波，楊　潔

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·經驗交流·

燈盞花素聯合糖皮質激素及環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡并發肺動脈高壓的療效觀察

羅東萍，劉秀梅，傅自力，郝軼群，王凱，楊波，楊潔

目的觀察燈盞花素聯合糖皮質激素及環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡并發肺動脈高壓的療效與安全性。方法選擇 2013年5月—2015年9月我院收治的26例紅斑狼瘡并發肺動脈高壓病人，隨機分為兩組，每組13例。對照組給予糖皮質激素及環磷酰胺治療，觀察組在對照組治療基礎上加用燈盞花素治療。比較兩組病人治療前后臨床癥狀、肺動脈收縮壓(SPAP)、心功能改善情況以及不良反應發生情況。結果治療后觀察組有效率為 69.2%，顯著高于對照組的38.5%，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組病人SPAP均有明顯下降，且觀察組下降幅度高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后觀察組心功能明顯優于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。結論系統性紅斑狼瘡并發肺動脈高壓病人在應用糖皮質激素和環磷酰胺基礎上加用燈盞花素，可降低肺動脈收縮壓，改善病人心功能，且無明顯不良反應。

系統性紅斑狼瘡；肺動脈高壓；燈盞花素；肺動脈收縮壓；心功能

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種比較常見的自身免疫性疾病，由于有多種自身抗體其臨床表現多種多樣，可以累及人體的各個系統，除血液系統、神經系統及腎臟外，呼吸系統也是常見的受累系統之一[1]。 近幾年隨著對該疾病認識的加深，發現在系統性紅斑狼瘡基礎上發生肺動脈高壓(PAH)的病例顯著增多，相關文獻報道也逐年增加，對于肺動脈高壓的治療手段非常有限，僅能改善癥狀，延緩疾病發展及延長病人生命，尤其重度肺動脈高壓病人治療效果及生存質量差，病死率高。由于系統性紅斑狼瘡好發于育齡女性，發病年齡趨向于年輕化，所以目前對于系統性紅斑狼瘡病人出現肺動脈高壓的治療研究在不斷深入，以控制病情發展，改善病人生活質量。對于該病的治療除應用糖皮質激素及免疫抑制劑積極控制原發病外，還出現許多針對肺動脈高壓癥狀的藥物如內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物、磷酸二酯酶抑制劑和鳥苷酸環化酶激動劑[1]，但這些藥物價格昂貴且需長期應用，在臨床應用中受到很大限制。本研究旨在觀察中藥制劑燈盞花素對于系統性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓的治療效果。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年5月—2015年9月于我院住院治療的26例SLE并發PAH病人，將全部病人隨機分為兩組，每組13例。觀察組男2例，女11例；年齡21歲～53歲(28.6歲±8.3歲)；PAH心功能分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級6例，Ⅲ級4例。對照組男1例，女12例；年齡18歲～46歲(30.1歲±7.8歲)；PAH心功能分級：Ⅰ級5例，Ⅱ級6例，Ⅲ級2例。兩組病人的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。所有病人均符合SLE與PAH相關診斷標準，在臨床癥狀基礎上結合彩色多普勒超聲心動圖聯合胸部X平片、心電圖確診，肺動脈收縮壓(SPAP)高于40 mmHg。排除明顯呼吸系統感染及肺間質病變病人及腫瘤病人。

1.3方法對照組采用潑尼松10 mg/d～30 mg/d晨起頓服；環磷酰胺每個月0.5 g/m2～1.0 g/m2靜脈注射。觀察組在對照組治療基礎上應用燈盞花素(昆明龍津藥業，批準文號：Z53020667) 50 mg 加入 250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈輸注，每日1次，共治療14 d 。

1.4觀察指標觀察兩組病人治療前后臨床癥狀、SPAP、心功能改善情況以及不良反應發生情況。

1.5療效標準有效：治療后 SPAP 與治療前相比，下降幅度大于 20%，或 SPAP 低于 30 mmHg；無效：治療后 SPAP 與治療前相比下降幅度小于 20%，或 SPAP 高于 30 mmHg；惡化：治療后SPAP 與治療前相比升高。

2　結　果

2.1兩組臨床療效比較治療后對兩組SPAP下降情況進行比較，觀察組有效率為69.2%，對照組有效率為 38.5%，兩組有效率相比差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1　兩組病人臨床療效比較　例(%)

2.2兩組治療前后SPAP、心功能改善情況比較治療后兩組病人 SPAP均較治療前明顯下降，且觀察組下降程度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；在心功能改善方面觀察組顯著優于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表 2。

表2　兩組治療前后SPAP、心功能改善情況比較(±s)　例(%)

2.3兩組不良反應發生情況比較治療期間觀察組中1例發生頭暈，對照組中2例發生惡心、嘔吐，減慢輸液速度并給予相應對癥處理后均明顯緩解。

3　討　論

肺動脈高壓可出現在疾病的任何時期，為系統性紅斑狼瘡的嚴重并發癥，其發病機制復雜，涉及的發病因素多樣，有免疫因素、血管炎癥因素、肺間質病變因素及肺血栓因素等，這些因素或單獨或聯合作用，導致肺動脈高壓的發生及發展，嚴重影響病人的日常活動能力及生活質量，且預后不良，在發病3年內死亡率高于45%。目前SLE 并發PAH 發病率為8%～15%，通常認為與以下因素有關[2]：肺部間質病變包括間質性肺炎及肺間質纖維化；各種因素導致的肺血管床的損傷尤其是嚴重的肺血管床毀損；肺動脈痙攣，該種情況多見于伴雷諾現象及抗-RNP抗體陽性者；免疫復合物沉積于各級肺動脈壁上，損害血管并引起血管收縮進而引發PAH；肺動脈血栓形成，多見于磷脂抗體陽性病人。

大部分SLE并發PAH早期無自覺癥狀或癥狀輕微而極易漏診，而病情發展到中晚期時只能給予對癥治療且藥物價格昂貴，病死率高。故而在疾病預防的前提下早期診斷及早期合理治療對改善病人預后極其重要。但迄今為止，SLE并發PAH尚無特異性治療方案，一般在應用糖皮質激素及免疫抑制劑控制狼瘡病情的基礎上加用血管擴張劑、抗凝治療、氧療等[3]，治療藥物主體為西藥。中醫藥在調理SLE的整體和局部方面及中和西藥毒副反應方面療效獨特，近年來逐漸有研究者嘗試使用中藥制劑防治SLE并發PAH，本研究采用燈盞花素治療SLE并發PAH病人，其治療作用明顯，治療后有效率高達69.2%，明顯高于對照組(38.5%)，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組病人SPAP均有不同程度下降，觀察組下降幅度高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組病人心功能均有不同程度改善，且觀察組心功能改善顯著有優于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，顯示燈盞花素對于系統性紅斑狼瘡病人的肺動脈高壓具有明顯的治療作用。

燈盞花素是一種廣泛應用于臨床的傳統中藥制劑，是從中藥菊科植物短葶飛蓬中提取的黃酮類有效成分，具有多種生理活性，主要用于改善心腦血管病人的癥狀及肝腎功能的保護方面，具有很好的增強微循環及改善器官血供作用。有研究顯示：燈盞花素具有擴張血管降低心血管阻力，改善心臟供血量，減慢心率，減少心肌耗氧量的作用；還能提高人體巨噬細胞的活化及吞噬功能，并且在抑制血小板的活性及聚集，對抗血栓形成和促進纖溶性方面具有明顯的作用[4]。動物研究顯示：該藥在心血管方面能夠使高血壓導致的心肌結構變化發生改變，從而起到逆轉間質及血管重構的作用，并且能明顯降低心肌的僵硬度，對改善心功能起到明顯的促進作用[5]。除此之外燈盞花素還具有抑制血管壁的炎癥改變，減緩及阻止炎癥導致的肺動脈血管平滑肌細胞增殖，減少肺血管管壁膠原形成和沉積，從而起到降低肺動脈壓的作用。王昌明等[6]研究發現燈盞花素對人工培養的牛肺動脈平滑肌細胞(PASM)增殖有明顯的抑制作用，而且主要作用于細胞周期的G0/G1到S期，其發生機制為燈盞花素對多種炎癥因子及蛋白激酶的抑制。陳少賢等[7]應用原位雜交方法發現燈盞花素可明顯減少大鼠慢性低氧所致肺動脈管壁Ⅰ型前膠原mRNA 的增加，但對肺動脈管壁Ⅲ型前膠原mRNA 無明顯影響，表明燈盞花素對于降低低氧性肺動脈高壓，抑制肺動脈管壁膠原的生成和沉積具有一定的作用。糖皮質激素及慢作用藥物環磷酰胺，能抑制自身抗體的形成及免疫復合物在肺血管的沉積，抑制免疫細胞活性及免疫應答反應，同時對炎癥反應包括膠原纖維的增殖具有抑制作用，這些作用除能控制系統性紅斑狼瘡病情活動外，對于肺動脈壓的降低及心功能改善也具有一定的作用。而觀察組在應用糖皮質激素和環磷酰胺治療基礎上加用燈盞花素，由于燈盞花素能抑制血小板的活性及聚集并抑制血栓的形成，加之燈盞花素對于心臟及心血管的一系列作用，正是由于這些藥物的多重聯合作用，觀察組顯示出較對照組更明顯的肺動脈壓降低及心功能改善作用。

目前臨床中治療肺動脈高壓的藥物如內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物、磷酸二酯酶抑制劑和鳥苷酸環化酶激動劑等價格都比較昂貴，與這些藥物相比較，燈盞花素具有明顯的價格優勢，且無明顯不良反應，僅有個別病人在使用過程中由于滴速過快而出現頭暈、惡心等癥狀，放慢靜脈輸注速度及給予相應對癥治療后癥狀很快消失，且使用方便，配制過程中無特殊要求及禁忌，加之藥物原材料分布廣泛，所以推廣應用起來制衡因素相對較少。

綜上所述，SLE 并發PAH 病人在常規糖皮質激素和免疫抑制劑治療基礎上加用燈盞花素靜脈輸注治療，可顯著降低肺動脈收縮壓，改善心功能，改善病人的日常活動度，提高病人生活質量，且價格低廉，無明顯不良反應的發生。

[1]滕佳臨，張巍.系統性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓患者臨床特點分析[J].中華醫學雜志，2014，94(13)：969-972.

[2]李杰，劉雙，楊京華，等.結締組織病相關性肺動脈高壓59例臨床分析[J].心肺血管病雜志，2013，32(2)：179-182.

[3]國家風濕病數據中心，中國系統性紅斑狼瘡研究協作組.中國成人系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓診治共識[J].中華內科雜志，2015，54(1)：81-84.

[4]衛東，孔德云.燈盞花化學成分的研究[J].中國醫藥工業雜志，2000，31(8)：347-348.

[5]李法琦，陳運貞.燈盞花素逆轉自發性高血壓大鼠下心室重塑實驗研究[J].中國循環雜志，2002，17(2)：151-152.

[6]王昌明，莫碧文，曾錦榮.燈盞花素對原代培養的牛肺動脈平滑肌細胞增殖的抑制作用[J].中國藥理學通報，2002，18(4)：416-418.

[7]陳少賢，周浩，王良興，等.燈盞花素對慢性低氧大鼠肺動脈壓力及管壁膠原的影響[J].上海醫學，2002，25(6)：363-367.

(本文編輯郭懷印)

山西醫科大學第一醫院(太原 030001)

劉秀梅，E-mail：liuxiumei@medmail.com.cn

R543.2R256.2

Bdoi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．14．040

1672-1349(2016)14-1682-03

2016-03-07)