正交試驗法優選左旋泮托拉唑的合成工藝條件*

李　菁，李榮東，劉　磊

(1 湖南醫藥學院，湖南　懷化　418000；2 湖南中醫藥大學藥學院，湖南　長沙　410208)

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正交試驗法優選左旋泮托拉唑的合成工藝條件*

李菁1，李榮東2，劉磊2

(1 湖南醫藥學院，湖南懷化418000；2 湖南中醫藥大學藥學院，湖南長沙410208)

為了優化左旋泮托拉唑的合成工藝條件，以麥芽酚、撲熱息痛為原料合成左旋泮托拉唑，通過正交試驗法考察氧化劑與硫醚的摩爾比、催化劑與硫醚的摩爾比、反應溫度、反應時間對左旋泮托拉唑合成產率的影響。優化工藝條件為：氧化劑與硫醚的比為1.2:1，催化劑與硫醚的摩爾比為0.9:1，反應溫度為10～15 ℃，反應時間為10 h。以此優化條件下，產率達到72.7%。工藝條件溫和、操作簡便、適合工業化大生產。

左旋泮托拉唑；正交試驗法；優化條件；合成工藝

泮托拉唑化學名為5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑，屬于二烷氧基吡啶化合物，由德國Byk Gulden公司研制，于1994年上市，為新一代質子泵抑制劑。左旋泮托拉唑為泮托拉唑的單一異構體，與外消旋體泮托拉唑相比，具有更高的生物利用度，更長的半衰期及更好的血漿蛋白結合率[1-3]，市場潛力巨大。

圖1　左旋泮托拉唑的合成路線

本研究首次采用國產麥芽酚、撲熱息痛為原料，以D-(-)-酒石酸二乙酯為手性試劑，運用過氧化異丙苯合成左旋泮托拉唑，然后與氫氧化鈉成鹽制得左旋泮托拉唑鈉。采用正交試驗考察合成條件對收率的影響，找出最佳合成工藝。優化后的合成工藝條件溫和、易于操作，產品收率高、質量可控，節能環保，適合工業化大生產的要求。

1　實　驗

1.1儀器與試劑

RE-2000B型旋轉蒸發儀，鞏義市予華儀器有限公司；YRT-3熔點儀，天津大學精密儀器廠；高效液相色譜儀，日本島津科技公司；質譜儀，美國布魯克道爾頓有限公司；AR-X超導核磁共振儀，瑞士布魯克公司。

麥芽酚，江蘇泰興一名精細化工廠，規格為99%；撲熱息痛，江蘇泰興一名精細化工廠，規格為99%；L-(+)-酒石酸二乙酯,上海翰鴻化工科技公司，規格為AR；過氧化氫異丙苯，汕頭市西隴化工廠，規格為AR；其余試劑規格均為AR。

1.2實驗操作

1.2.1左旋泮托拉唑的合成方法

以麥芽酚(2-甲基-3-羥基-4-吡喃酮)為起始原料，經過甲基化、氨化、氯化、氧化、甲氧基化、重排、水解、氯化反應合成得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽；以撲熱息痛(對乙酰氨基酚)為原料經過醚化、硝化、還原、環合反應合成5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑；二者縮合制得5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑[4,6]。

將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑與適量甲苯、水，置于反應瓶中，攪拌。加入適量D-(-)-酒石酸二乙酯、四異丙醇鈦，升溫至40 ℃反應2 h，冷卻至室溫，向其中加入適量N,N-二異丙基乙基胺和過氧化氫異丙苯，在10～15 ℃反應10 h，向反應瓶中加入甲苯，用12%氨水提取三遍，混合氨水提取液。用冰醋酸調節pH值為9，用二氯甲烷提取三遍，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到白色固體，為S-(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，乙睛精制，得左旋泮托拉唑。熔點：138～140 ℃。

1.2.2正交試驗設計

表1　正交試驗因素水平表Table 1　Factors and levels of the orthogonal design

表2　L9(34)正交試驗結果Table 2　The results of the the orthogonal design

根據單因素考察預試驗結果，選擇過氧化氫異丙苯與硫醚的摩爾比(A)，反應溫度(B)，四異丙醇鈦與硫醚的摩爾比(C)，及氧化反應的進行時間(D)四個考察因素，各因素均去三個水平，以左旋泮托拉唑的產率為考察指標，進行L9(34)作正交試驗，結果及數據分析見表1，表2。

結果表明，影響反應條件的主要因素順序為：A>D>C>B。最佳反應條件為：A3B2C3D3，即氧化氫異丙苯與硫醚的摩爾比為1.2:1，反應溫度為10～15 ℃，四異丙醇鈦與硫醚的摩爾比為0.9:1，反應時間為10 h。

1.2.3驗證試驗

按此優化合成條件，考察左旋泮托拉唑的產率。連續進行3次實驗室規模的合成試驗，左旋泮托拉唑的產率分別是72.5%、72.7%、72.9%，平均產率72.7%。熔點為138～140 ℃。

HPLC分析：化學純度99.7%(非手性分析)，光學純度異構體含量0.034%(手性分析)。

HPLC檢測[4]：C18硅烷鍵合硅膠填充柱，乙腈-磷酸鹽緩沖液(30:70)為流動相，流速1.0 mL/min，檢測波長288 nm；手性柱Chiralpak AY-H，正己烷-乙醇-二乙胺溶液(82:18:0.1)為流動相，流速1.0 mL/min，檢測波長288 nm。

2　討　論

影響左旋泮托拉唑產率的因素中，提高氧化劑的用量有助于左旋泮托拉唑收率的提高，當氧化劑用量為硫醚的1.2倍時S-泮托拉唑含量最高。過低的反應溫度不利于氧化反應，而當反應溫度升高后，易于產生氧化副產物而降低產率，選擇10～15 ℃來進行反應左旋泮托拉唑收率含量最高。由于在反應過程中要在前期經過絡合才能進行反應，所以適當提高四異丙醇鈦的用量有助于反應進行，當其用量為硫醚的0.9倍時，左旋泮托拉唑收率最高。在進行氧化過程中控制住溫度的變化，適當延長反應時間有助于反應進行，當反應時間為10 h的時候，左旋泮托拉唑收率含量最高。

本實驗對左旋泮托拉唑合成工藝中的關鍵步驟進行了詳細研究，通過正交設計試驗對可能影響工藝的關鍵參數過氧化氫異丙苯與硫醚的摩爾比、反應溫度、四異丙醇鈦與硫醚的摩爾比及氧化反應時間進行了考察，獲得了優化的工藝。該工藝原材料國產化、條件溫和、操作簡便、適合工業化大生產的要求。

[1]李菁,李榮東.質子泵抑制劑的研究進展[J].兒科藥學雜志,2014,20(4):61-64.

[2]楊國榮,李健和,曹俊華,等.泮托拉唑鈉腸溶膠囊在健康人體的藥代動力學和生物等效性[J].中國醫藥導報,2010,7(12):61-64.

[3]賈健輝,王敏偉,盧方正,等.左旋泮托拉唑鎂對動物實驗性胃潰瘍的影響[J].沈陽藥科大學學報,2004,21(3):218-221.

[4]S·范烏格.旋光提純對映體含量的苯并咪唑衍生物的方法[P].中國發明專利,CN96196465,1996-06-26.

[5]張春葉,王東凱,孔俐文,等.HPLC法測定左旋泮托拉唑鈉腸溶微丸的含量和有關物質[J].沈陽藥科大學學報,2008,25(7):576-580.

[6]李謝,杜有國,宗在偉,等.S-(-)-泮托拉唑鈉的合成研究[J].齊魯藥事,2009, 28(12):745-746.

Optimization of Synthesis Technology of (S)-(-)pantoprazole by Orthogonal Test*

LI Jing1, LI Rong-dong2, LIU Lei2

(1 Hunan University of Medicine, Hunan Huaihua 418000;2HunanUniversityofChineseMedicine,HunanChangsha410208,China)

In order to improve the synthesis technology of (S)-(-)pantoprazole, (S)-(-)pantoprazole was synthesized by using maltol (3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone) and panadol (acetaminophen) as the raw materials. Orthogonal test was adopted to investigate the effect of the mole ratio of oxidant and thioether, the mole ratio of catalyst and thioether, reaction temperature and time. The optimum reaction conditions was as follows: the ratio of oxidant and thioether was 1.2:1, the ratio of catalyst and thioether was 0.9:1, the reaction temperature was from 10 to 15 ℃, the reaction time was for 10 h, and the optimized process productive rate was 72.7%. The production process of (S)-(-)pantoprazole is mild and simple, and it is suitable for the industrialized production requirement.

S-(-)pantoprazole; orthogonal test; optimization; synthesis

湖南省懷化市科學技術局項目(2014年市級第一批6號)；湖南醫藥學院科研項目(2013KY02)。

李菁(1969-)，女，副教授，主要從事藥學教學與研究。

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A

1001-9677(2016)014-0076-02