維格列汀聯(lián)合其他降糖藥治療2型糖尿病的療效與安全性的Meta分析

繆東軍　鄧麗萍

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維格列汀聯(lián)合其他降糖藥治療2型糖尿病的療效與安全性的Meta分析

繆東軍①鄧麗萍①

目的：探討2型糖尿病采取維格列汀聯(lián)合其他降糖藥治療的療效與安全性的Meta分析情況。方法：通過(guò)對(duì)萬(wàn)方、知網(wǎng)、維普、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，將2型糖尿病、維格列汀、聯(lián)合、降糖藥物、療效、安全性等作為

，利用Meta分析納入的文獻(xiàn)，總結(jié)維格列汀聯(lián)合其他降糖藥物治療2型糖尿病的療效與安全性。結(jié)果：通過(guò)篩選后最終納入本研究的文獻(xiàn)研究有9個(gè)，經(jīng)Meta分析顯示維格列汀聯(lián)合治療在降低糖化血紅蛋白方面優(yōu)于α糖苷酶抑制劑（P<0.05）；安全性來(lái)看，聯(lián)合治療不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于雙胍、磺脲類、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1）等，而低血糖發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：經(jīng)Meta分析顯示維格列汀聯(lián)合其他降糖藥物治療2型糖尿病不僅療效可靠，且安全性高，值得借鑒。

2型糖尿病；維格列汀；降糖藥物；療效；安全性；Meta

First-author’s address：Longgang Central Hospital of Shenzhen City，Shenzhen 518116，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.18.029

維格列汀屬于二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑，且該抑制劑有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性及可逆性，能對(duì)DPP-4水解促胰島激素產(chǎn)生抑制，而葡萄糖依賴促胰島素多肽（GIP）與胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1）均屬于維持體內(nèi)葡萄糖濃度的重要激素，均有著腸促胰島素作用，進(jìn)而增加胰島素釋放來(lái)降低高血糖水平[1-5]。此外，維格列汀與西格列汀相似，因它們的作用均呈現(xiàn)葡萄糖依賴性，不易引發(fā)低血糖，為此在2型糖尿病中應(yīng)用廣泛[6-9]。為了進(jìn)一步探討2型糖尿病采取維格列汀聯(lián)合其他降糖藥物治療的療效與安全性的Meta分析情況，本文就相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1檢索文獻(xiàn)將2型糖尿病、維格列汀、聯(lián)合、降糖藥物、療效、安全性等作為，檢索萬(wàn)方、知網(wǎng)、維普、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索日期2005-2015年。檢索人員包括2名，檢索文獻(xiàn)題目或摘要，進(jìn)行初篩，然后閱讀全文進(jìn)行細(xì)篩。

1.2選擇文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，確診為2型糖尿病；（2）維格列汀聯(lián)合其他藥物治療或與其他降糖藥物對(duì)照；（3）研究時(shí)間不低于12周，研究例數(shù)不低于30例；（4）研究結(jié)果糖化血紅蛋白

<7%達(dá)標(biāo)率及不良反應(yīng)發(fā)生率；（5）文種類型中文與英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為1型糖尿病或非糖尿病；（2）未公開發(fā)表；（3）只有文獻(xiàn)摘要或研究數(shù)據(jù)不完善等[10]。

1.3提取資料提取入選文獻(xiàn)的以下資料，如研究設(shè)計(jì)，人口特征（性別與年齡），納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，治療方案，有無(wú)對(duì)照及對(duì)照方案，結(jié)果與患者數(shù)據(jù)等。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者進(jìn)行入選文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，先1人瀏覽全文并提取資料，后1人進(jìn)行獨(dú)立核對(duì)，不一致或存有疑問(wèn)則二者討論確定。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照J(rèn)adad量表法處理，總分0~5分，≥3分表示質(zhì)量高，反之較差[11]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)納入研究異質(zhì)性采取 字2檢驗(yàn)分析，其中P>0.1、I2<50%為不存有異質(zhì)性，利用固定效應(yīng)模型處理；反之則有異質(zhì)性，利用隨即效應(yīng)模型處理。療效與不良反應(yīng)采取RevMan 5.2軟件的Meta分析，計(jì)數(shù)資料用比值比（OR）分析，效應(yīng)量以95%置信區(qū)間（CI）顯示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果初檢出文獻(xiàn)600多篇，以英文文獻(xiàn)居多，進(jìn)一步閱讀題目、摘要及全文后排除重復(fù)或不符合研究的文獻(xiàn)，最終納入本研究的文獻(xiàn)有9篇。樣本量60~210例；隨訪時(shí)間不低于12周，均有失訪或退出例數(shù)。

2.2納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)納入本研究的文獻(xiàn)均為對(duì)照研究，質(zhì)量均不低于3分，且為雙盲隨機(jī)對(duì)照，故利用意向性分析。9個(gè)研究中研究組或?qū)嶒?yàn)組或觀察組均為維格列汀聯(lián)合其他降糖藥物，而對(duì)照組則包括單用α糖苷酶抑制劑、磺酰脲類、胰島素、噻唑烷二酮類、雙胍、磺脲類、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1）等藥物。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1療效經(jīng)Meta分析顯示維格列汀聯(lián)合治療在降低糖化血紅蛋白方面優(yōu)于α糖苷酶抑制劑（P<0.05），而其他8個(gè)研究中顯示比較無(wú)明顯差異（P>0.05），見表1。

表1　9個(gè)研究效果Meta分析

2.3.2不良反應(yīng)納入不良反應(yīng)的文獻(xiàn)有6個(gè)，聯(lián)合治療不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于雙胍、磺脲類、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑等，但比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2　不良反應(yīng)Meta分析

2.3.3低血糖納入低血糖比較的文獻(xiàn)有3個(gè)，經(jīng)Meta分析比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3　低血糖Meta分析

3　討論

2007年9月28日，諾華公司宣布其口服抗糖尿病新藥維格列汀獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，將于27個(gè)歐盟國(guó)家及挪威等上市，自此之后該藥物在國(guó)內(nèi)也逐漸應(yīng)用起來(lái)。維格列汀作為一種有競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性及可逆性的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑，效果與西格列汀相似。2型糖尿病因GIP促胰島素分泌受損，僅有GLP-1能發(fā)揮促胰島激素分泌作用，通過(guò)作用胰島β細(xì)胞膜受體而促進(jìn)胰島素分泌。同時(shí)GLP-1還可抑制胰高血糖素分泌及抑制胃排空，進(jìn)而抑制食欲。DPP-4和蛋白結(jié)合后可存在于多種組織中，而維格列汀可與DPP-4結(jié)合后形成DPP-4復(fù)合物，從而對(duì)該酶活性產(chǎn)生抑制，進(jìn)而提高GLP-1濃度，使得胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素同時(shí)還能降低胰高血糖素濃度，實(shí)現(xiàn)降低血糖的效果，且對(duì)體重?zé)o明顯影響。

維格列汀與西格列汀有著相似的藥物效果，兩者均可增強(qiáng)活性形成的GIP與GLP-1血漿濃度，進(jìn)而增強(qiáng)胰島素釋放，同時(shí)減少胰高血糖素水平，這些變化可以促進(jìn)2型糖尿病患者糖化血紅蛋白、血糖等指標(biāo)下降，加上這種作用呈現(xiàn)葡萄糖依賴性，從而不會(huì)輕易出現(xiàn)低血糖等癥狀。本次研究采取Meta分析對(duì)維格列汀聯(lián)合其他降糖藥物治療2型糖尿病進(jìn)行探討，結(jié)果顯示聯(lián)合治療相比其他降糖藥物單用治療效果更明顯，在降低糖化血紅蛋白上優(yōu)勢(shì)明顯，而且安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，低血糖發(fā)生較少，而且不良反應(yīng)比較輕微，對(duì)治療無(wú)明顯影響。GIP-1被大部分學(xué)者認(rèn)為是促胰島素作用最強(qiáng)的一類腸促胰島素，而DPP-4是促進(jìn)其降解與失活最為關(guān)鍵的一類酶，DPP-4抑制劑則主要是通過(guò)對(duì)DPP-4產(chǎn)生抑制，然后增加GLP-1血漿水平，利用葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌，達(dá)到降低血糖的效果，甚至可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖及抑制其凋亡，最終保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。維格列汀臨床研究中顯示，其安全性較高，但DPP-4酶在多種組織中均有存在，為此作為人體多種激素與肽的酶作用底物，長(zhǎng)期抑制是否對(duì)這些物質(zhì)有影響，還需要進(jìn)一步研究。

盡管本次Meta分析能為臨床研究提高一些依據(jù)，但是也存在一些局限性，比如納入本次分析的研究文獻(xiàn)較少，使得樣本分析存在局限；對(duì)照組單用降糖藥物治療，但是并未提及有無(wú)合并其他藥物治療，為此可能存有藥物相互作用情況。不過(guò)，經(jīng)Meta分析顯示維格列汀聯(lián)合其他降糖藥物治療2型糖尿病不僅療效可靠，且安全性高，是可以值得借鑒的。

[1]戴夢(mèng)昭.維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16（23）：2714-2717.

[2]占美，吳逢波，黃晶，等.維格列汀與安慰劑比較治療2型糖尿病的Meta分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（9）：1070-1077.

[3]占美，尹茜，徐珽，等.二肽基肽酶Ⅳ抑制劑治療2型糖尿病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2013，15（6）：314-319.

[4]占美，吳逢波，徐珽，等.維格列汀與其他口服降糖藥對(duì)照治療2型糖尿病的Meta分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（21）：1824-1828.

[5]樊新星，徐珽，盧靜，等.抗糖尿病新藥維格列汀[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17（14）：1272-1274.

[6]鄭瑕南，李紅.維格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病的療效與安全性[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（12a）：1-4.

[7]丁景偉，王秋艷，張勇，等.維格列汀降解雜質(zhì)的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2015，46（11）：1169-1172.

[8]王堅(jiān)，陳曄.維格列汀在2型糖尿病治療中的應(yīng)用[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（10）：873-876.

[9]張星光，許秀萍，焦秀敏，等.維格列汀與二甲雙胍治療新診斷2型糖尿病的臨床觀察[J].西南國(guó)防醫(yī)藥，2013，23（9）：947-949.

[10]許翎，林凱，鄧海鷗，等.維格列汀聯(lián)合門冬胰島素治療老年2型糖尿病患者的療效及安全性[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，34（10）：1515-1518.

[11]李艷玲，張星光，陳彬，等.維格列汀對(duì)新診斷2型糖尿病的療效及對(duì)血糖波動(dòng)的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2014，17（28）：3350-3352.

[12]宋偉國(guó)，付永強(qiáng)，張曉攀，等.維格列汀的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43（12）：965-967.

[13] Lavalle-González F J，Januszewicz A，Davidson J，et al.Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy：a randomised trial[J].Diabetologia，2013，56（12）：2582-2592.

[14]劉曉暉，曾彩紅，饒亦良，等.二甲雙胍聯(lián)合維格列汀治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用價(jià)值[J].疑難病雜志，2013，12（2）：137-138.

[15] Hu J，Wang F，Sun J，et al.Effect of combined therapy of human Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells from umbilical cord with sitagliptin in type 2 diabetic rats[J]. Endocrine，2014，45（2）：279-287.

[16] Philis-Tsimikas A，Delprato S，Satman I，et al.Effect of insulin degludec versus sitagliptin in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic agents[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（8）：760-766.

[17]母義明.DPP-4抑制劑類藥物在2型糖尿病管理中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（6）：541-544.

[18] Jung J A，Kaku K，Kim J H，et al.Additive postprandial glucose-lowering effects of mitiglinide and sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Advances in Therapy，2013，30 （11）：1018-1029.

[19]嚴(yán)兆丹，胡菊萍，陶冬青，等.維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果及安全性[J].疑難病雜志，2014，13（2）：156-158.

[20]賈曉煒，賈賀堂.二甲雙胍聯(lián)合維格列汀治療2型糖尿病的短期療效及安全性分析[J].中國(guó)急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2015，9（5）：460-463.

Meta-analysis of Vildagliptin Combined with Other Antidiabetic Drugs in the Treatment of Type 2 Diabetes

/MIAO Dong-jun，DENG Li-ping.//Medical Innovation of China，2016，13（18）：099-102

Objective：To discuss Meta analysis of type 2 diabetes mellitus by Vildagliptin combined with other antidiabetic drug.Method：Through the retrieval of the Wanfang，Hownet，VIP and CBM database，type 2 diabetes mellitus，Vildagliptin，combination，hypoglycemic drugs，efficacy，safety were used as the keywords，Meta analysis into the literature were utilized，summarized the efficacy and safety of Vildagliptin combined with other antidiabetic drugs for the treatment of type 2 diabetes.Result：The literature through the screening of this study were included in the final 9 by Meta analysis showed that vildagliptin combination therapy was superior in terms of reducing glycated hemoglobin α-glucosidase inhibitors（P<0.05）.From security point of view，the combination therapy slightly higher incidence of adverse reactions biguanide，sulfonylurea，glucagon-like peptide-1 receptor agonists and the incidence of hypoglycemia was no significant difference（P>0.05）.Conclusion：Meta analysis showed that Vildagliptin in combination with other antidiabetic drugs to treat type 2 diabetes is not only effective and reliable，but also high security，it is worth of learning and using for reference.

Type 2 diabetes；Vildagliptin；Hypoglycemic drugs；Efficacy；Safety；Meta

①?gòu)V東省深圳市龍崗中心醫(yī)院廣東深圳518116

繆東軍

（2016-03-17）（本文編輯：李穎）