提高半合成紫杉醇得率研究

丁正飛（江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司，江蘇無(wú)錫 214199）

提高半合成紫杉醇得率研究

丁正飛
（江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司，江蘇無(wú)錫 214199）

紫杉醇是紫杉烷類化合物家族中的重要成員之一。它是從紅豆杉屬植物中提取出的一種具有抗腫瘤活性的天然藥物，這種藥物對(duì)卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌都有很好的療效，是目前臨床化療藥物的一線藥物。隨著紫杉醇提取技術(shù)的不斷提高，出現(xiàn)了半合成紫杉醇的技術(shù)——即利用提取紫杉醇時(shí)候?qū)⒛戏郊t豆杉中的其他紫杉烷類物質(zhì)進(jìn)行提取收集，由于它們與紫杉醇具有相同的母環(huán)，所以通過(guò)人工的方法來(lái)半合成紫杉醇，其中最主要的就是利用提取紫杉醇時(shí)分離得到的7-木糖-紫杉醇來(lái)合成紫杉醇。

紫杉醇 紅豆杉 化合物

我公司通過(guò)專利轉(zhuǎn)讓已經(jīng)獲得了半合成紫杉醇的技術(shù)。下面是我們?cè)谏a(chǎn)實(shí)踐中通過(guò)不斷改進(jìn)來(lái)提高半合成紫杉醇的收率。

1 半合成紫杉醇的工藝流程（圖1）

2 影響因素

影響半合成紫杉醇收率的因素有很多，包括4步反應(yīng)及2次層析，按照工藝流程，先考慮從提高中間產(chǎn)物10—去乙酰基紫杉醇（10-DAT）收率著手。表1是我們公司從生產(chǎn)以來(lái)的半合成紫杉醇收率統(tǒng)計(jì)表。由表1看出，裂解、肼解反應(yīng)收率最低值與最高值差值最大，提升的幅度也最大。

由上表1所示結(jié)果，中間產(chǎn)物10-DAT收率與半合成紫杉醇收率成同向變動(dòng)關(guān)系，因此，要提高半合成紫杉醇的收率，可以從提高中間產(chǎn)物10-DAT的得率來(lái)進(jìn)行。

表1 半合成紫杉醇各步收率統(tǒng)計(jì)

表2 不同裂解時(shí)間10-DAT得率情況

表3 不同肼解時(shí)間10-DAT收率情況

表4 實(shí)際生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

3 對(duì)提高10-DAT收率進(jìn)行研究

針對(duì)以上要求，我們主要是對(duì)裂解與肼解的時(shí)間進(jìn)行研究，研究能否通過(guò)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間來(lái)使反應(yīng)完全，以提高產(chǎn)品得率。原來(lái)的反應(yīng)時(shí)間是：裂解反應(yīng)：90min；肼解反應(yīng)：105min。

我們?cè)O(shè)計(jì)了兩種方法：

（1）改變裂解反應(yīng)時(shí)間，但不改變肼解反應(yīng)時(shí)間。原來(lái)裂解反應(yīng)時(shí)間90min，我們?cè)O(shè)計(jì)為4擋：60min、90min、120min、150min。結(jié)果如表2。

從表2看，60min比原來(lái)90min的收率有所下降；120min、150min的反應(yīng)時(shí)間都比原來(lái)有所提高，而且150min的收率更高，但與120min比差距不大，所以就選擇120min作為裂解反應(yīng)時(shí)間。

（2）改變肼解反應(yīng)時(shí)間，但不改變裂解反應(yīng)時(shí)間，原來(lái)肼解反應(yīng)的時(shí)間100min，我們?cè)O(shè)計(jì)4擋來(lái)進(jìn)行：80min、100min、130min、160min。結(jié)果如表3。

從上表3看，80min比原來(lái)100min的收率有下降；130min、160min比原來(lái)有提高，所以我們就選擇了130min作為肼解反應(yīng)時(shí)間。

4 效果驗(yàn)證

在2010年的生產(chǎn)過(guò)程中，我們按新的工藝條件進(jìn)行生產(chǎn)，實(shí)際生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表4所示。

在進(jìn)行得率提高的同時(shí)。對(duì)每批產(chǎn)物10-DAT的質(zhì)量情況也進(jìn)行跟蹤比較，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有變化，但要繼續(xù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行跟蹤確認(rèn)，保證生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)對(duì)工藝條件優(yōu)化：10-DAT收率由以前平均值64.23%提高到了80.4%，每批可增益5.1萬(wàn)元，以每年做10批計(jì)算，總共可增益51萬(wàn)元。