類風濕關節炎合并大顆粒淋巴細胞白血病一例并文獻復習

楊 虹，楊小紅，青玉鳳，周京國

?

·個案報告·

類風濕關節炎合并大顆粒淋巴細胞白血病一例并文獻復習

楊 虹，楊小紅，青玉鳳，周京國

類風濕關節炎(RA)是常見的慢性自身免疫性疾病，RA合并大顆粒淋巴細胞白血病(LGLL)臨床罕見，不易早期發現和診斷。本文報道1例RA合并LGLL患者的診治經過，并復習相關文獻，探討RA與LGLL的發生機制及其聯系。該例患者RA診斷明確，出現血細胞計數減少，經骨髓穿刺、組織活檢及T細胞受體(TCR)重排診斷為LGLL。患者經免疫抑制治療后，血小板計數上升。臨床應重視RA患者血細胞計數減少現象，及時考慮到并發血液系統疾病的可能，及時安排血液及骨髓系統檢查。

關節炎，類風濕；白血病，大顆粒淋巴細胞；血小板減少

楊虹，楊小紅，青玉鳳，等.類風濕關節炎合并大顆粒淋巴細胞白血病一例并文獻復習[J].中國全科醫學，2016，19(23)：2851-2853.[www.chinagp.net]

YANG H,YANG X H,QING Y F,et al.Rheumatoid arthritis combined with large granular lymphocytic leukemia:a case study and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(23)：2851-2853.

類風濕關節炎(RA)是以炎性滑膜炎、滑膜增生、血管翳形成、關節軟骨及骨的持續性破壞為特征的全身性慢性自身免疫性疾病。大顆粒淋巴細胞白血病(LGLL)是以大顆粒淋巴細胞增多、粒細胞減少及貧血為主要表現，為臨床罕見的血液系統惡性腫瘤。WHO將LGLL分為3類:T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、慢性自然殺傷細胞淋巴增生性疾病、侵襲性自然殺傷細胞白血病[1]。RA患者合并LGLL較為罕見，國內尚罕見RA合并LGLL的病例報道。本文報道1例RA合并LGLL患者的診治經過并文獻復習，為臨床RA患者血細胞計數減少的進一步診治提供參考。

1　病例簡介

患者，男，68歲。2011年出現多關節腫痛，累及雙手近端指間關節、掌指關節，雙腕關節和雙肘關節腫脹疼痛；雙手近端指間關節、掌指關節晨僵(約60 min)，經活動后好轉，曾多次于外院及本院查C反應蛋白、類風濕因子水平升高，診斷為RA。曾服用“正清風痛寧、雷公藤多苷片、甲氨蝶呤”等，病情平穩。2014年1月出現牙齦出血，外院查血常規示血小板計數25×109/L，未行骨髓穿刺檢查，給予中成藥治療，1周后復查血小板計數升至91×109/L，繼續服藥10余日后停用，未再出血及監測血常規。2014-02-16，出現四肢瘀斑瘀點，牙齦出血，10 h前無明顯誘因出現左鼻出血，量少，可自行停止，口腔血皰，于2014-02-17至本院就診。

患者20余年前患有“肝炎”，已治療，具體不詳；否認結核病、高血壓病史。查體：輕度貧血貌，皮膚散在瘀斑瘀點，淺表淋巴結未捫及腫大，牙齦間斷出血，舌面可見血皰，鼻腔黏膜充血，左鼻底可見血痂，鼻中隔左側面可見活動性出血點，已行鼻腔填塞止血；雙肺呼吸音清晰，心率86次/min，律齊；腹軟，肝、脾肋下未捫及；雙手近端指間關節腫痛，雙腕關節活動稍受限，雙肘關節不能伸直。

診斷：RA，LGLL。

入院后立即行鼻腔填塞止血，輸血小板治療，予地塞米松40 mg靜脈滴注，1次/d；丙種球蛋白20 mg靜脈滴注，1次/d，沖擊治療3 d。復查血常規示血小板計數2×109/L，白細胞計數3.08×109/L，紅細胞計數2.89×1012/L，血紅蛋白88 g/L，網織紅細胞計數0.004×1012/L。于地塞米松連用4 d后改用甲潑尼龍80 mg靜脈滴注，1次/d；環孢素100 mg靜脈滴注，1次/12 h抑制免疫控制病情。4 d后將甲潑尼龍改為40 mg靜脈滴注，1次/d，復查血常規示血小板計數124×109/L，白細胞計數10.50×109/L，紅細胞計數2.76×1012/L，血紅蛋白86 g/L，血小板短時間內回升正常，繼續予以激素及環孢素控制病情，予以雷公藤20 mg，口服，3次/d；甲氨蝶呤10 mg，口服，1次/周，以及補鈣、補鉀、護胃等對癥治療，并監測血常規、網織紅細胞、肝腎功能及電解質。再次復查血常規示血小板計數365×109/L，白細胞計數6.44×109/L，紅細胞計數3.05×1012/L，血紅蛋白97 g/L，肝腎功能無明顯異常，患者病情穩定，激素改為潑尼松50 mg，口服，1次/d。病情好轉，于2014-03-08出院。目前患者定期復查，一般狀況良好，血常規未見明顯異常，無瘀斑瘀點。

2　討論

RA是系統性自身免疫性疾病，全球患病率為0.5%～1.0%[2]，我國患病率為0.3%～0.4%[3]。該病早期致殘率高，未經治療的RA患者3年內關節破壞達70%，20年內病死率達35%[4]。RA患者發生腫瘤的風險顯著高于正常人群[5]，但RA合并LGLL極少見。根據1987年美國風濕病協會關于RA的分類標準[6]，本例患者診斷RA明確。患者為老年男性，有血細胞減少病史，但查體未見肝、脾大，為明確病因進一步行骨髓細胞學、免疫表型及TCR重排檢查，結果提示為T-LGLL，確診為LGLL。

RA患者常合并血液系統受累，可表現為血小板計數減少、貧血等，因此該例患者發病初期血小板計數減少未引起重視。另外，該例患者在病程中曾使用免疫抑制劑，不能完全排除LGLL發病與藥物作用有關。已有報道雷公藤、甲氨蝶呤等抗風濕藥物對骨髓有一定的抑制作用，并對更新快的細胞有明顯的毒性作用，發生率為3.5%，其可使淋巴細胞、紅細胞、粒細胞甚至全血細胞計數減少，以粒細胞計數減少最為常見，極少數患者可出現彌漫性血管內凝血和再生障礙性貧血[7-8]。雷公藤、甲氨蝶呤引起骨髓抑制的機制可能與影響DNA合成、復制有關[7-8]，因此臨床使用抗風濕藥物時應定期監測血液系統情況，以提高治療的安全性。

目前RA與LGLL的病因和發病機制研究尚未完全明確，二者是否存在共同的發病基礎以及是否與藥物作用等均有待進一步研究。法國一項隊列研究顯示，部分LGLL患者可檢測到類風濕因子和抗核抗體，包括溶血性貧血、純紅細胞再生障礙(PRCA)、免疫性血小板減少、干燥綜合征和RA在內的自身免疫性疾病可能與LGLL相關[9]。然而，國內報道的22例LGLL患者未見合并有RA[10]。自身免疫性疾病患者多具有血液系統的遺傳因素，研究顯示，RA是抗原驅動、T淋巴細胞介導的全身性自身免疫疾病[11]。B淋巴細胞通過呈遞抗原、產生自身抗體和分泌細胞因子，作用于T淋巴細胞，特別是輔助性T淋巴細胞亞群Th1/Th2、Th17、Treg細胞，產生細胞因子白介素4、白介素10、白介素17、腫瘤壞死因子α等，影響疾病的進程[12]。一些細胞內信號通路的調節異常，包括信號轉導及轉錄激活因子(STAT)、細胞因子白介素15，與內源性抗LGLL細胞凋亡有關[13]。HODGE等[14]研究發現，白介素2家族中的白介素15是自身免疫性疾病和腫瘤的關鍵因子，其使白血病細胞發生凋亡抵抗而持續存活。ZHANG等[15]研究發現，血小板衍生生長因子(PDGF)和白介素15是信號通路FAS/Fas配體、JAK/STAT和PI3K、MAPK/ERK/Ras、PI3K-Akt、NF-κB以及鞘脂通路的主要調節劑，從而使LGLL逃逸細胞毒T細胞(CTL)介導的活化誘導細胞死亡(AICD)。RA、LGLL均與自身免疫紊亂密切相關，并且RA通過STAT產生各種細胞因子，細胞因子又可能通過STAT促使LGLL細胞產生凋亡抵抗，最終影響造血系統功能。

綜上所述，RA和LGLL的發病機制尚不完全明確，LGLL臨床治療困難，兩種疾病是否具有共同的發病機制以及是否與藥物作用有關，仍待進一步臨床研究。筆者認為，RA患者血細胞計數減少現象不可忽視，應及時考慮到并發血液系統疾病的可能，及時安排血液及骨髓系統檢查從而排除惡性腫瘤，減少誤診、漏診。

作者貢獻：楊虹進行課題設計與實施、資料收集整理、成文并對文章負責；楊小紅、青玉鳳進行課題設計與實施、評估、資料收集整理；周京國進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]BOCKORNY B，DASANU C A.Autoimmune manifestations in large granular lymphocyte leukemia[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2012，12(6)：400-405.

[2]GIBOFSKY A.Overview of epidemiology,pathophysiology,and diagnosis of rheumatoid arthritis[J].Am J Manag Care，2012，18(13 Suppl)：S295-302.

[3]ZHANG X,MU R,WANG X，et al.The impact of rheumatoid arthritis on work capacity in Chinese patients:a cross-sectional study[J].Rheumatology(Oxford)，2015，54(8)：1478-1487.

[4]SCOTT D L,SYMMONS D P,COULTON B L,et al.Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis:results after 20 years[J].Lancet,1987,329(8542):1108-1111.

[5]BERNATSKY S,RAMSEY-GOLDMAN R,CLARKE A,et al.Malignancy and autoimmunity[J].Curr Opin Rheumatology,2006,18(2):129-134.

[6]符海.慢性風濕性關節炎新的診斷標準(美國風濕病協會1987年修訂)[J].臨床薈萃，1991,6(3)：129.

[7]賈春伶.雷公藤不良反應的文獻調查與分析[J].北京中醫,2006,25(1):45-48.

[8]TOYOKAWA Y,KINGETSU I,YASUDA C,et al.Pancytopenia,including macrocytic anemia,associated with leflunomide in a rheumatoid arthritis patient[J].Mod Rheumatol,2007,17(5):436-440.

[9]BAREAU B,REY J,HAMIDOU M,et al.Analysis of a French cohort of patients with large granular lymphocyte leukemia:a report on 229 cases[J].Haematologica,2010，95(9):1534-1541.

[10]KWONG Y L,AU W Y,LEUNG A Y,et al.T-cell large granular lymphocyte leukemia:an Asian perspective[J].Ann Hematol,2010,89(4):331-339.

[11] 邵曉鳳,栗占國.類風濕關節炎免疫學診斷方法及其臨床意義[J].中華檢驗醫學雜志,2007,30(5):592-594.

[12]繆怡,胡朝英,錢柳,等.類風濕性關節炎免疫學研究進展[J].上海交通大學學報(醫學版),2011,31(7):1035-1040.

LIAO Y,HU C Y,QIAN L,et al.Research progress in immunology of rheumatoid arthritis[J].Journal of Shanghai Jiaotong University(Medical Science),2011,31(7):1035-1040.

[13]朱丹霞,徐衛,李建勇.大顆粒淋巴細胞白血病[J].中華血液學雜志,2011,32(1):64-67.

ZHU D X,XU W,LI J Y.Large granular lymphocytic leukemia[J].Chinese Journal of Hematology,2011,32(1):64-67.

[14]HODGE D L,YANG J,BUSCHMAN M D,et al.Interleukin-15 enhances proteasomal degradation of bid in normal lymphocytes:implications for large granular lymphocyte leukemias[J].Cancer Res,2009，69(9):3986-3994.

[15] ZHANG R,SHAH M V,YANG J,et al.Network model of survival signaling in large granular lymphocyte leukemia[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008，105(42):16308-16313.

(本文編輯：吳立波)

Rheumatoid Arthritis Combined With Large Granular Lymphocytic Leukemia:A Case Study and Literature Review

YANGHong,YANGXiao-hong,QINGYu-feng,ZHOUJing-guo.

DepartmentofRheumatismandImmunity,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,China

ZHOUJing-guo，DepartmentofRheumatismandImmunity,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,China；E-mail:jgzhou@nsmc.edu.cn

Rheumatoid arthritis(RA) is a common chronic autoimmune disease,but RA combined with large granular lymphocytic leukemia(LGLL) is rare clinically,which is difficult to detect and diagnose in early stages.The paper reported the diagnosis and treating process of one case of RA combined with LGLL,reviewed relevant literature,and discussed the occurring mechanism of RA and LGLL and their connections.RA diagnostic result of this patient was clear with a decrease of cytometry;after bone marrow aspiration,biopsy and T cell receptor(TCR) rearrangement,we diagnosed the patient with LGLL.After immunosuppressive therapy,the platelet count of the patient got increased.Therefore,attention should be paid to the decrease of cytometry phenomenon of RA patients,the possibility of concurrent disease of the hematologic system should be timely taken into consideration,and the blood and bone marrow system examination should be arranged in time.

Arthritis，rheumatoid;Leukemia，large granular lymphocytic;Thrombocytopenia

四川省教育廳科研創新團隊基金(14TD0021)——風濕免疫性疾病的基礎與臨床研究

637000四川省南充市，川北醫學院附屬醫院風濕免疫科(楊虹，青玉鳳，周京國)；川北醫學院微生物學與免疫學教研室(楊小紅)

周京國，637000四川省南充市，川北醫學院附屬醫院風濕免疫科；E-mail:jgzhou@nsmc.edu.cn

R 593.22 R 733.7

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.23.024

2015-12-31；

2016-05-03)