復旦大學揭示TET蛋白底物偏好性機制,有助于闡明疾病的發病機制

據科學網2015年10月30日報道，復旦大學生物醫學研究院徐彥輝課題組發現TET蛋白對三種DNA甲基化衍生物不同催化活性的分子機制，為基因組中5-羥甲基胞嘧啶相對穩定存在提供了分子水平的解釋，對研究多種疾病的發病機制，尤其對血液腫瘤(如髓系白血病)治療性藥物開發具有重大的意義。研究成果在《自然》雜志在線發表。

哺乳動物基因組的胞嘧啶上會產生甲基化修飾，稱為5-甲基胞嘧啶(5mC， 即第5種堿基)。而TET蛋白是哺乳動物細胞中的一種氧化酶，可以執行DNA去甲基化功能。近期研究發現，TET蛋白在去甲基化過程中，將5mC氧化為5hmC (5-羥甲基胞嘧啶，第6種堿基)后，可繼續催化5-hmC轉化為5-fC(5-醛基胞嘧啶，第7種堿基)和5-caC(5-羧基胞嘧啶，第8種堿基)。其中，5hmC在細胞內相對穩定存在，且其含量遠遠高于5fC和5caC。但這一現象一直沒有合理的生物學解釋。

課題組的研究表明，TET蛋白對5mC具備很高活性(產生5hmC)，而對5hmC(產生5fC)和5fC(產生5caC)的活性很低。TET蛋白就如同連續的三個扶梯，在轉化不同堿基的情況下，其轉化速度明顯不同，導致產生較多的5hmC和少量的5fC及5caC 。在特定的基因區域中，TET蛋白可能被特定的調控因子激活，產生高活性的TET，連續氧化為5fC和5caC。這使得5mC在TET蛋白催化下更容易被氧化為5hmC。這一發現解決了困擾表觀遺傳學領域的一個難題，也為揭示其他蛋白質逐步催化反應的分子機制提供了新思路和新方法。