沙利度胺聯合美羅華維持治療老年人彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床研究

王　聰，趙有飛，萬雪娟，吳正奇，楊旺勝，韓雪萍，張玉霞，申婭媚

（武威腫瘤醫院，甘肅　武威　733000）

沙利度胺聯合美羅華維持治療老年人彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床研究

王聰，趙有飛，萬雪娟，吳正奇，楊旺勝，韓雪萍，張玉霞，申婭媚

（武威腫瘤醫院，甘肅武威733000）

目的 探討沙利度胺聯合美羅華在維持治療老年人彌漫大B細胞淋巴瘤中的作用，評價此方案的療效及安全性。方法 回顧性分析我院2011年3月至2014年3月用R-CHOP方案化療后完全緩解的≥60歲的彌漫大B細胞淋巴瘤患者50例，按進一步治療方案分為兩組。對照組患者再未用藥，治療組患者接受沙利度胺聯合美羅華維持治療。比較兩組患者的療效及長期生存情況。結果 治療組總有效率為80%，對照組總有效率為48%，兩組比較，差異有統計學意義（P〈0.05）。治療組1年、2年、3年、4年PFS率分別為88%、80%、68%、48%，對照組1年、2年、3年、4年PFS率分別為72%、48%、36%、24%，兩組比較，差異有統計學意義（P〈0.05）。結論 沙利度胺聯合美羅華維持治療老年人彌漫大B細胞淋巴瘤，可以延長PFS，且安全性好。

彌漫大B細胞淋巴瘤；沙利度胺；美羅華；老年人

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，是在臨床表現和預后等多方面具有很大異質性的惡性腫瘤，其發病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%～34%，在亞洲國家一般大于40%［1］。作為一種侵襲性NHL，DLBCL的自然病程相對較短。既往DLBCL的治療以化療為主，患者在接受包含蒽環類藥物的聯合化療后，約1/3的患者生存期在5年以上。但老年患者在接受了足療程的化療后仍易復發，復發后給予解救治療的有效率明顯下降，故初治后維持治療能否改善患者預后值得我們思考。

沙利度胺即反應停，是一種谷氨酸鹽衍生物，其作為一種免疫抑制劑，在抗腫瘤的舞臺成為一顆新星。沙利度胺抗腫瘤的作用機制主要包括改變多種細胞因子如TNF-α、IL-6、IFN-γ等的濃度，從而調節機體的免疫狀態。研究表明，TNF-α1、VEGF2、bFGF2在多種類型淋巴瘤患者中高表達，與淋巴瘤的發生、發展密切相關。沙利度胺通過嵌入GC豐富的啟動子序列，從而抑制相關mRNA的轉錄，最終抑制相關細胞因子（VEGF3、VEGF 4、VEGF 5，bFGF3、bFGF 4、bFGF 5，TNF-α3）的表達。美羅華即利妥昔單抗，是第一個被許可用于癌癥治療的單克隆抗體［2］，是近年來研發的一種針對CD20淋巴細胞單克隆抗體，能特異結合并溶解CD20+B細胞，從而阻止自身抗體產生，首先被用于B細胞淋巴瘤治療，其聯合CHOP已經成為治療DLBCL的標準一線化療方案［3］。此外有研究顯示，沙利度胺聯合美羅華治療難治性和復發性套細胞淋巴瘤，患者能夠很好耐受，并取得31%的完全緩解率和81%的客觀緩解率［4］。而且沙利度胺也可增強美羅華介導的ADCC（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用），提升療效。本研究旨在探討沙利度胺聯合美羅華維持治療老年人彌漫大B細胞淋巴瘤的療效及安全性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析我院2011年3月至2014年3月收治的經病理組織學確診的50例DLBCL患者的臨床資料，其中男29例，女21例；年齡60～80歲，中位年齡70歲。所有患者按Ann Arbor進行分期，Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期16例，Ⅳ期19例，均經R-CHOP方案足療程化療后完全緩解。所有患者無重要器官功能障礙，血常規、肝腎功能、心臟功能正常，預計生存期＞1年，具有客觀評價指標。

1.2方法

50例患者按足療程化療后的進一步治療方案分為兩組：對照組25例，患者再未用藥；治療組25例，患者接受沙利度胺聯合美羅華維持治療。治療組的治療方案為沙利度胺50 mg，睡前服用，每日一次，每7日增加1片至200 mg，持續口服；美羅華375 mg/m2，每3月一次。兩組患者年齡、性別、疾病分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者均定期隨訪，每半年進行復查，對比兩組患者第一年、第二年、第三年、第四年的療效及長期生存情況。

1.3療效評定標準

近期療效：參考WHO療效判定標準，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直徑（兩徑）的乘積減少50%以上，并維持4周以上，無新的病變出現；無變化（NC）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小50%以下或增大25%以下，無新的病變出現；病變進展（PD）：基線病灶最大直徑之和至少增加20%或出現新病灶。總有效率（OR）=（CR+PR）/總病例數×100%。

遠期療效：無進展生存時間（PFS）：指治療開始到疾病進展的時間；總體生存時間（OS）：為治療開始至死亡或末次隨訪時間。隨訪時間為治療開始至隨訪截止日期或死亡時間。

1.4不良反應評價

按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應評價標準進行。

1.5統計學處理

采用SPSS16.0軟件進行統計學分析，有效率比較采用χ2檢驗，P〈0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者近期療效比較（見表1）

表1　兩組患者近期療效比較

所有患者每半年行全面體格檢查及PETCT、β2MG、LDH、血沉和骨髓穿刺等檢查。4年中治療組CR 12例，PR 8例，NC 3例，PD 2例，總有效率為80%；對照組CR 8例，PR 4例，NC 6例，PD 7例，總有效率為48%。兩組治療效果比較，差異有統計學意義（P〈0.05）。

2.2兩組患者生存時間比較

所有患者均獲隨訪，隨訪至2015年3月31日，隨訪時間12～48個月，中位隨訪時間30個月。治療組患者1年、2年、3年、4年OS率分別為96%（24/25）、92%（23/25）、92%（23/25）、80%（20/25）；對照組患者1年、2年、3年、4年OS率分別為88%（22/25）、72%（18/25）、60%（15/25）、40%（10/25），兩組比較，差異有統計學意義（P〈0.05）。治療組1年、2年、3年、4年PFS率分別為88%（22/25）、80%（20/25）、68%（17/25）、48%（12/25）；對照組1年、2年、3年、4年PFS率分別為72%（18/25）、48% （12/25）、36%（9/25）、24%（6/25），兩組比較，差異有統計學意義（P〈0.05），見圖1。

圖1　兩組PFS率比較

2.3不良反應

全部患者均進行安全性評估，治療組的不良反應主要為輸注美羅華導致的不良反應，如發熱、寒戰、心悸、血壓下降、皮疹等；長期口服沙利度胺導致的四肢末梢神經炎、乏力、嗜睡，經對癥處理可以耐受。無血液學毒性、無消化道反應、無肝腎功能損害。

3　討論

對彌漫大B細胞淋巴瘤患者，通常不采用維持治療，年輕患者能夠從強烈化療聯合干細胞移植中獲益，但對于年齡超過60歲的老年患者，由于預后較差，且不能耐受移植，可以考慮給予維持治療。維持治療的意義在于：（1）達到臨床意義的緩解，緩解癥狀、提高患者的生存質量、延長無進展生存時間和總體生存時間。（2）長期維持，緩解微小病變狀態，降低復發，延長無進展生存時間。沙利度胺一般用于治療多發性骨髓瘤，近幾年研究表明，對淋巴瘤治療有效。研究顯示，沙利度胺可以有效降低腫瘤患者血清VEGF的濃度、提高NHL患者的臨床療效［5］，尤其是侵襲性NHL患者血清中VEGF水平較高，而VEGF低的患者的總生存期和無病生存期明顯長于VEGF高的患者（P〈0.05）［6］。沙利度胺不僅能通過泛素化途徑降解Myc，改善預后，也可增強美羅華介導的ADCC，提升療效。為此我們開始對沙利度胺聯合美羅華在≥60歲的老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者化療后維持治療中的療效及安全性進行臨床研究，通過研究我們可以看到，沙利度胺與美羅華聯合進行維持治療，可防止疾病復發并改善生活質量，療效更優，同時可延長無進展生存時間和總體生存時間，為廣大老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者帶來了福音，應用前景樂觀。

［1］中華醫學會血液學分會，中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會.中國彌漫大B細胞淋巴瘤的診斷與治療指南［J］.中華血液學雜志，2013，34（9）：816-819.

［2］Matthew C，Winter B W，Hancock.Ten years of rituximab in NHL，Expert Opinion on Drug Safety［J］.March，2009，8（2）：223-235.

［3］NCCN.非霍奇金淋巴瘤臨床實踐指南（中國版）［J］.世界腫瘤雜志，2011 （1）：54-56.

［4］Kumar V，Chhibber S.Thalidomide：an old drug with new action［J］.J Chemother，2011，23（6）：326-334.

［5］劉小蘭，黃愛英，胡孟泉，等.小劑量沙利度胺治療多發性骨髓瘤的臨床觀察［J］.江西醫藥，2010，45（1）：40.

［6］熊偉川，熊漢鵬，李峰山.血清VEGF、VEGF-C及MMP-9在肺癌患者淋巴結轉移的作用與意義［J］.江西醫藥，2010，45（3）：209.■

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1671-1246（2016）16-0139-02