聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床療效及影響因素分析*

朱　珍,徐　昕,芮冬妹,趙紅霞,王永忠

(江蘇省常州市第三人民醫院檢驗科　213000)

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聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床療效及影響因素分析*

朱珍,徐昕,芮冬妹,趙紅霞,王永忠△

(江蘇省常州市第三人民醫院檢驗科213000)

目的觀察聚乙二醇干擾素(PEG IFN)治療慢性乙型肝炎(CHB)的效果及療效的影響因素。方法入選55例CHB患者給予PEG IFN抗病毒治療，療程48周，隨訪48周。患者入組和治療前檢測血清乙型肝炎病毒(HBV)DNA載量，HBV基因分型及前C區突變情況；治療開始后每個月1次，連續3個月，3個月后改為每3個月1次檢測血清HBV DNA載量；以病毒學應答作為療效的主要評價指標。觀察不同的基因型別，HBV DNA載量的高低及前C區有無突變對療效的影響。結果55例患者基線時低病毒載量組較高病毒載量組持續應答(SVR)獲得率高(P<0.01),兩組早期病毒學應答(EVR)獲得率差異無統計學意義(P>0.05);C基因型無突變組，B基因型無突變組和C基因型有突變組3組SVR獲得率差異具有統計學意義，且依次降低,分別為63.6%，53.8%和40.0%，3組EVR獲得率差異無統計學意義(P>0.05)。結論HBV DNA載量基線水平聯合HBV前C區突變情況可能成為一個有效的預測指標，對優化PEG IFN治療CHB的療效有一定的指示意義。

肝炎，乙型，慢性；聚乙二醇干擾素；基因

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布，全球約有3.5億人感染過HBV，我國是乙型肝炎的高發區。HBV反復感染會導致慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌，HBV嚴重威脅著我國人民的健康，并給我國的國民經濟造成影響。聚乙二醇干擾素(PEG IFN)由于具有免疫調節和抗病毒雙重作用，被中國乙型肝炎防治指南明確推薦為慢性乙型肝炎(CHB)優先選擇的治療藥物之一[1]。但目前PEG IFN治療CHB的療效還不理想，且具有明顯的個體差異，為提高療效，本研究對本院近幾年的55例CHB患者的臨床療效及影響因素進行分析，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2010年1月至2013年2月開始使用PEG IFN抗病毒治療的CHB患者55例，其中男39例，女16例；年齡16～54歲，平均(30.85±7.68)歲，診斷符合中華醫學會肝病學分會及感染病學分會聯合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》CHB診斷標準[2],排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染及自身免疫性肝病和脂肪肝等因素，無干擾素抗病毒治療的禁忌證。

1.2治療方法患者根據體質量皮下注射PEG IFN，每周1次，療程為48周，停藥后隨訪48周。對癥處理干擾素不良反應。本研究通過本院倫理委員會審查，患者均簽署了知情同意書。

1.3觀察指標治療開始后每個月1次，連續3個月，3個月后改為每3個月1次檢測血清HBV DNA載量，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(PCR)檢測，試劑購自上海星耀醫學科技發展有限公司。治療前檢測HBV基因型及前C區突變，采用PCR-LDR技術(應用本實驗室已經建立的PCR-LDR檢測技術平臺[3-5])觀察不同的基因型別HBV DNA載量的高低，前C區有無突變對療效的影響。

1.4療效判定以病毒學應答作為療效的主要評價指標。

1.4.1早期病毒學應答(EVR)治療12周時HBV DNA定量檢測低于檢測下限或降低2個對數級以上。

1.4.2治療結束時病毒學應答(ETVR)即治療結束時定量檢測HBV DNA低于最低檢測限。

1.4.3持續應答(SVR)即治療結束隨訪48周時定量檢測HBV DNA低于最低檢測限。

1.4.4無應答(NR)即從未獲得EVR、ETVR及SVR者。

1.4.5復發即治療結束時定量檢測HBV DNA低于最低檢測限，但停藥后HBV DNA載量上升。

1.4.6治療中反彈即治療期間曾有HBV DNA載量降低或陰轉，但尚未停藥即出現HBV DNA載量上升或轉為陽性。

1.5統計學處理采用SPSS 16.0進行數據分析，計數資料以百分率表示，采用Fisher精確概率卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1一般情況55例均完成48周的治療，50例完成48周隨訪，5例失訪。其中EVR 33例，ETVR 40例，SVR 28例，NR 12例，復發9例，反彈1例。

2.2影響療效的因素

2.2.1HBV基因型本研究中55例患者，其中B基因型27例(49.1%)，C基因型26例(47.3%)，B/C混合型2例(3.6%)。B基因型組中，獲得EVR的16例(59.3%)，獲得SVR 14例(51.9%)；C基因型組中，獲得EVR的17例(65.4%)，獲得SVR 13例(50.0%);B/C混合型例數較少，不做討論。經卡方檢驗，B基因型組與C基因型組獲得EVR和SVR的卡方值分別為0.21和0.02，差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1　　不同基因型別對療效的影響

2.2.2HBV前C區基因突變情況本研究中55例患者，其中18例(32.7%)發生1762/1764突變，37例(67.3%)沒有發生突變。突變組中，獲得EVR的9例(50.0%)，獲得SVR的7例(38.9%)；無突變組中，獲得EVR的24例(64.9%)，獲得SVR的21例(56.8%)。經卡方檢驗，兩組的EVR和SVR獲得率差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2.3HBV DNA載量的高低本研究中將HBV DNA載量大于或等于log5為高載量，小于log5為低載量，55例患者中高載量組有43例(78.2%)，低載量組有12例(21.8%)。高載量組中獲得EVR的25例(58.1%)，獲得SVR的19例(44.2%)；低載量組中獲得EVR的8例(66.7%)，獲得SVR的9例(75.0%)。經卡方檢驗，兩組的EVR獲得率差異無統計學意義(P>0.05);而SVR獲得率差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

2.2.4HBV基因型與HBV DNA載量本研究綜合HBV基因型和HBV DNA載量將55例患者分為4組，依次為B基因型低載量組8例，B基因型高載量組19例，C基因型低載量組3例和C基因型高載量組23例；獲得EVR的分別為6例(66.7%)，10例(52.6%)，2例(66.7%)，15例(65.2%)；獲得SVR的分別為6例(66.7%)，8例(42.1%)，2例(66.7%)，11例(47.8%)。經卡方檢驗，4組EVR和SVR獲得率差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.2.5HBV基因型與HBV前C區基因突變情況本研究綜合HBV基因型和HBV前C區基因突變情況將55例患者分為4組，依次為B基因型有突變組1例，B基因型無突變組26例，C基因型有突變組15例和C基因型無突變組11例；獲得EVR的分別為0例(0.0%)，16例(61.5%)，9例(60.0%)，8例(72.7%)；獲得SVR的分別為0例(0.0%)，14例(53.8%)，6例(40.0%)，7例(63.6%)。B基因型有突變組僅1例，樣本量太小，不予討論，剩余3組EVR獲得率差異無統計學意義(P>0.05)；而SVR獲得率差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表2　　HBV前C區基因突變情況對療效的影響

表3　　不同HBV DNA載量對療效的影響

表4　　基因型聯合病毒載量對療效的影響

A組:B基因型低載量組；B組:B基因型高載量組；C組:C基因型低載量組；D組:C基因型高載量組。

表5　　基因型聯合HBV前C區基因突變情況對療效的影響

Ⅰ組：B基因型無突變組；Ⅱ組：C基因型有突變組；Ⅲ組：C基因型無突變組。

3　討　　論

近年來，隨著醫學分子生物學技術的快速發展，國內外學者在乙型肝炎的研究方面取得了不少進展，但在乙型肝炎的治療上仍未取得根本性的突破，因而在未來若干年內HBV仍將威脅著我國人民的健康，并給我國的國民經濟造成影響。積極有效的抗病毒治療可以抑制HBV的復制，維持患者肝功能的穩定，從而改善患者的生存狀態。

聚乙二醇干擾素(PEG IFN)在近幾年引起了國內外學者的廣泛關注，它不僅可以有效抑制HBV復制，促使乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)血清轉換、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常和組織學改善，而且可以使部分患者發生乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)清除[6-7]，從而獲得長期療效[8]。但是，HBeAg陽性患者接受PEG IFN治療時只有30%～40%的患者發生HBeAg血清轉換[9]，除此以外，仍有相當一部分患者并不能在療程結束時獲得HBeAg血清轉換，且PEG干擾素價格昂貴，不良反應明顯。因此病例的選擇對提高PEG IFN治療效果非常重要。本研究從HBV基因型，前C區基因突變情況及基線HBV DNA載量3個方面分析PEG IFN治療CHB的臨床療效的影響因素。

HBV感染者的病程、抗病毒藥物的治療效果及患者的預后都與其所感染的HBV基因型相關，因此，HBV的基因型已成為臨床流行病學研究的重要輔助指標[10]。本研究結果顯示，B基因型組與C基因型組SVR獲得率差異無統計學意義，與文獻[11]報道一致，該文獻資料顯示，除了ALT、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)外，基因B、C型患者的性別、年齡、肝細胞炎癥活動度和纖維化程度、HBeAg、HBV DNA水平等基本一致，這表明基因B和C型患者有基本相當的機體免疫背景。而對于EVR的獲得，兩組差異無統計學意義，這與文獻報道[11]不一致，可能與本研究樣本量較小有關，經查閱文獻，觀點也不盡相同，所以對于CHB患者的HBV基因型與PEG IFN的療效之間的關系還需要大量的研究證實。

本研究結果顯示低病毒載量組的SVR獲得率高于高病毒載量組，可能原因是患者在PEG IFN治療前，HBV DNA載量較低，表明此時肝臟的炎性反應較輕，病程較早，治療效果好，而且本研究中12例無效患者均為高病毒載量，其具體機制還需進一步探討。本研究結果還顯示C基因型無突變組，B基因型無突變組和C基因型有突變組3組SVR獲得率差異具有統計學意義，且依次降低，說明無突變的患者SVR獲得率較高。

本研究的結論為HBV DNA載量基線水平聯合HBV前C區突變情況可能成為一個有效的預測指標，對優化PEG IFN治療CHB的療效有一定的指示意義。這與相關文獻結論不盡相同，分析原因可能與本研究樣本量較小有關，而且存在選擇患者的偏倚可能，另外還有5例患者失訪，這都對研究結果有所影響，所以需要多中心，大樣本的臨床數據以進行更深入的研究。

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[11]高國生，徐曉珍，胡耀仁，等．乙型肝炎病毒基因型與聚乙二醇干擾素α治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的關系[J]．中華內科雜志，2013，52(12)：1009-1012．

常州市衛生局重大科技項目(ZD201312)。作者簡介：朱珍(1983-)，主管技師/主治醫師，在讀碩士，主要從事分子生物學方面的研究。△

E-mail：wyz213006@126.com。

R512.6

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1671-8348(2016)20-2818-03

2016-02-25

2016-04-17)

·經驗交流·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.20.026