全肺灌洗聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療肺泡蛋白沉著癥一例

許文娟　宋英華　王超　孫啟晶　張澤華　張才擎

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全肺灌洗聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療肺泡蛋白沉著癥一例

許文娟1宋英華4王超4孫啟晶2張澤華3張才擎4

271000 山東，泰山醫學院1

【關鍵詞】全肺灌洗；肺泡蛋白沉著癥；粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子

肺泡蛋白沉著癥(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)，是一種以富含磷脂的、不定形的、過碘酸-雪夫氏(perio dic acidi Schiff, PAS)染色陽性的蛋白樣物質沉積于肺泡和終末細支氣管為特征的罕見肺部慢性疾病。其常引起肺彌散功能受損，臨床常表現為胸悶、咳嗽、咳痰，漸進性呼吸困難[1-3]。肺泡蛋白沉著癥分為自身免疫性(autoimmune PAP, aPAP)、先天性、繼發性三種類型，約90%以上為自身免疫性[2,4-6]，aPA發病機制是粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolony-stimulating factor, GM-CSF)自身抗體的產生，使肺泡巨噬細胞功能失調及清除肺泡表面活性物質的能力下降，從而導致表面活性物質堆積于肺泡內[3]。目前國內外認為最有效的治療方法是全肺灌洗術(whole lung lavage WLL)，可有效清除肺泡內沉積的蛋白樣物質、抗GM-CSF抗體，進而有效的改善患者肺功能，緩解臨床癥狀。我院曾確診1例典型的PAP患者經全肺灌洗后癥狀及影像學均得到明顯改善，現報道如下。

臨床資料

患者，男性，45歲，因“咳嗽、咳痰，伴胸悶1個月”入院。患者1個月前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，痰量不多，為黃白色黏痰，伴胸悶、氣短，活動后加重，無咯血及痰中帶血、低熱、盜汗、乏力等不適，未予診治，后癥狀逐漸加重，體力活動明顯受限，遂至當地縣醫院就診，胸部CT(2015-06-09)示“雙肺紋理增粗、增多、紊亂，雙肺中下葉多發斑片狀磨玻璃陰影，形狀不規則，似“地圖形”樣，縱膈淋巴結未見腫大，胸腔未見積液，胸膜未見增厚(圖1)”，行氣管鏡檢查及肺泡灌洗術，灌洗液呈乳白色，肺活檢病理結果提示肺組織內紅染蛋白沉積物，符合肺泡蛋白沉積癥，為進一步治療來我院，門診以“肺泡蛋白沉著癥”收入院。既往體健，無工業粉塵、毒物接觸史，無煙酒不良嗜好。無家禽類動物及蘑菇、鴿子接觸史，否認家族遺傳病及傳染病史。

圖1(2015-06-09)胸部CT

入院查體：T 36.3 ℃，P 84次/min，R21次/min，BP 129/87 mmHg。神志清楚,精神可。胸廓對稱無畸形，呼吸動度均等，語顫對稱,雙肺叩診清音。雙肺呼吸音低， 未聞及干濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心前區無隆起及凹陷，心界無擴大，心率84次/min，節律規整，各瓣膜聽診區無聞及病理性雜音。腹部查體未見異常，雙下肢無水腫。無杵狀指(趾)。

入院后完善相關輔助檢查，血常規: 白細胞計數9.91×109/L，中性粒細胞52%，淋巴細胞37%，C-反應蛋白29.3 mg/L，血沉29 mm/1 h，血氣分析未見異常。肝腎功、電解質、風濕免疫系列、抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)、大便分析、尿常規均未見明顯異常。三次痰查抗酸桿菌涂片均未見異常。G試驗(真菌-D葡聚糖試驗)、GM(曲霉菌半乳甘露聚糖抗原試驗)均陰性。入院后行支氣管鏡下行肺泡灌洗術(broncho alveolar larvage, BAL)，肺泡灌洗液(bronchoalveolar larvage flow, BALF)外觀呈牛奶樣，并送病理學示：PAS染色(+)(圖2)。

治療：主要是支氣管鏡下肺泡灌洗：①第一次局麻下行電子支氣管鏡分段灌洗：采用霧化吸入利多卡因及口服達克羅寧膠漿麻醉，給予37 ℃生理鹽水反復沖洗，腔內見大量白色似雪花樣物質(圖3)，每次灌洗約100 ml，總灌洗量為2 000 ml，回收出牛奶樣BALF共1 000 ml左右，放置后沉淀分層(圖4)。術中患者劇烈咳嗽，不耐受，血氧飽和度(SpO2)下降為70～80%，給予持續吸氧及停止操作后，SpO2可升至90%；②第二次全麻下行電子支氣管鏡全肺灌洗術：采用靜脈全麻，經口插入喉罩，給予呼吸機輔助呼吸，經喉罩進鏡，灌洗肺在下，通氣肺在上，給予大量溫生理鹽水反復沖洗，總灌洗量為5 000 ml，回收出牛奶樣BALF共3 200 ml左右，放置后沉淀分層。血氧飽和度維持在80%～90%左右，術后患者蘇醒觀察30 min，待各項生命體征平穩后轉入呼吸ICU觀察；③以全麻方式行第三次、第四次灌洗術，分別收集BALF(圖5)。同時給于GM-CSF(8 μg·kg-1·d-1)皮下注射，連續注射近1個月，患者癥狀明顯好轉，復查胸部CT較前明顯改善(圖6)。出院后囑繼續應用GM-CSF，出院2個月后隨訪，患者未出現呼吸困難、咳嗽、咳痰等癥狀，應用GM-CSF藥物未出現發熱、水腫、皮疹，無惡心、嘔吐等不良反應。

討　　論

PAP是一種病因尚不明確的肺部罕見疾病，發病率約0.036/10萬～ 0.37 /10萬，常好發于成年人，男︰女約為2～3︰1，72%有吸煙史[7-8]。該病多數起病隱襲，臨床表現多無特異性，可表現為胸悶、活動后氣短、輕微咳嗽、咳白色黏痰等；合并感染時，可出現痰量增多，黃色痰或膿性痰，易誤診為肺炎、肺結核等其他疾病[9]。體征通常無特殊，長期嚴重缺氧者可出現發紺、杵狀指(趾)[10]。化驗檢查可見乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、IgE升高， GM-CSF抗體升高，巨噬細胞數量減少等。胸部CT可表現為雙肺彌漫性磨玻璃影，呈“地圖樣”或“鋪路石樣”，呈現肺間質纖維化或肺實變表現[11-14]。肺功能檢查常表現為低氧血癥、限制性通氣功能障礙及彌散功能減低。PAP診斷除依靠臨床癥狀、胸部CT表現外，常需肺活檢或BALF行PAS染色以明確。本例患者以“咳嗽、咳痰、胸悶”就診，行胸部CT檢查示雙肺不規則彌漫性磨玻璃影，呈“地圖樣”，較典型，懷疑PAP，行支氣管活檢送病理明確診斷。由于當地醫院條件有限，不能行肺泡灌洗術，來我院行肺泡灌洗治療。入院后局麻下行支氣管鏡肺泡灌洗，BALF呈牛奶樣，行PAS染色(+)，結果同當地醫院一致。

目前全肺灌洗是治療PAP最有效的方法，在PAP急性加重期可有效緩解臨床癥狀、改善肺功能及影像學表現。肺泡灌洗指征尚未形成明確共識，但當病人存在以下情況時，即有肺泡灌洗指征：①明顯呼吸困難癥狀；②PaO2<65 mmHg(靜息下)；③P(A-a)O2≥40 mmHg；④肺內分流率>10%時，可考慮行肺泡灌洗[15]。肺泡灌洗分兩種形式：即支氣管鏡下分段肺泡灌洗術和全肺灌洗，前者具有在局麻下進行，操作簡單，安全性高，每次灌洗量少，并發癥少等優點，但灌洗不徹底、需重復多次灌洗等缺點；后者在全麻下進行，每次灌洗量大，灌洗徹底、療效顯著、癥狀改善持續時間長，但安全性欠佳，尤其在一些老人、兒童、心功能欠佳、頑固性低氧血癥等不能耐受者，應考慮在體外循環支持下進行[16]。本例患者首選分段肺泡灌洗，操作過程中患者出現劇烈咳嗽，SPO2反復下降，不耐受，因此換用全肺大容量灌洗術(whole-lung lavage, WLL)，共3次，每次均順利，總回收率在64%～81%，未出現灌洗液外漏、氣液胸、肺出血、心律失常等并發癥。該患者無吸煙史，行相關輔助檢查排除繼發性PAP，考慮aPAP，給予GM-CSF皮下注射，1次/d，Khan等[17]研究表明GM-CSF對aPAP的有效率約達59%，但具體機制仍不詳。

PAP約有1/3的患者臨床表現可有自愈傾向；1/3的患者病情可相對穩定[18]；經全肺灌洗治療后的病人約80%可明顯改善，但約10%～15%的患者呈進行性加重，嚴重者死于肺部感染或呼吸衰竭。部分患者可出現病情反復，需行再次灌洗，再次灌洗仍有效[19]。最近還提出一些新的治療方法，如利妥昔單抗、血漿置換、骨髓及自體造血干細胞移植、基因治療、肺移植等，相關文獻報道一組行肺移植后的39 835例患者中有8例再次出現PAP，可見肺移植并不能根治PAP[13]。

圖2肺泡灌洗液PAS染色;圖3支氣管鏡下灌洗時表現；圖4第一次灌洗沉淀后；圖5第四次灌洗；圖6(2015-07-17)復查胸部CT

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(本文編輯：黃紅稷)

許文娟，宋英華，王超，等. 全肺灌洗聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療肺泡蛋白沉著癥一例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(3)： 347-349.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.032

基金項目：山東省自然科學基金資助項目(ZR2013HM046)

通訊作者：張才擎，Email：freezcq66@163.com

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：B

(收稿日期：2015-09-13)

250012 山東，山東大學醫學院2

250014 山東，山東省中醫藥大學3

250014 山東，山東大學附屬千佛山醫院呼吸內科4