肺動脈高壓的肺功能改變及臨床預后的評估

楊生岳　戴勝歸　黃寧俠

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·專家論壇·

肺動脈高壓的肺功能改變及臨床預后的評估

楊生岳戴勝歸黃寧俠

810007 西寧，解放軍第四醫院蘭州軍區呼吸內科中心

楊生岳，解放軍第四醫院蘭州軍區呼吸內科中心主任醫師，專業技術3級，文職1級，享受國務院特殊津貼。現任中國醫師協會睡眠醫學專家委員會委員、國家科學技術獎評審專家、青海省科學技術獎評委、全軍高原與高寒專業委員會委員、青海省醫學會呼吸分會名譽主任委員以及《中華肺部疾病雜志(電子版)》編委等學術職務。曾任全軍呼吸專業委員會常委、全軍醫藥衛生成果評審專家、蘭州軍區呼吸專業委員會主任委員、青海省醫學會呼吸分會副主任委員、蘭州軍區醫學科學委員會委員、蘭州軍區衛生系列高級職稱評委、蘭州軍區科技進步獎、醫療成果獎和創新獎評委、青海省醫學會常務理事、西北五省區武警部隊衛生系列高級職稱評委會主任委員以及《高原醫學雜志》、《西北國防醫學雜志》、《中國中西醫結合雜志》等雜志編委等十余種學術職務。曾獲全國邊遠地區優秀醫務工作者、中國呼吸醫師獎、世界科學名人、蘭州軍區科技新星、蘭州軍區優秀醫學科技工作者3次、青海省名醫、青海省優秀科技工作者等稱號，榮立三等功4次。多次受到黨和國家領導人的親切接見。

從事呼吸內科臨床及科研工作40余年，對高原地區慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性肺心病、重癥支氣管哮喘、肺部感染、呼吸衰竭、高原睡眠呼吸暫停綜合征、重疊綜合征、急性高原病和高原呼吸生理學作了大量研究，提出了中度高原地區呼吸衰竭血氣診斷標準、酸堿失衡判斷方法、高原重癥哮喘救治方案、高原肺心病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征預后危險因素、高原COPD和慢性肺心病的發病機制、高原COPD及肺心病臨床診斷、病情判斷標準和干預治療等措施。

主持和完成國家科技支撐計劃項目2項，全軍、蘭州軍區和青海省科技重點攻關項目、應用基礎研究等項目12項。獲科學技術獎31項，其中中國科學院科技進步特等獎1項，軍隊科技進步二等獎2項，青海省科技進步二等獎4項。發表醫學科學論文160余篇，其中SCI論文8篇。出版醫學專著10部。

【關鍵詞】肺動脈高壓；肺功能；評估，預后，臨床

肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension, PAH)指靜息時肺動脈平均壓>25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或運動時>30 mmHg，是一類以肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR )和肺動脈壓(pulmonary artery pressure, PAP)進行性升高為主要特征的肺血管疾病[1]。PAH分為原發性和繼發性兩類。原發性PAH是原因不明的PAH，屬致命性PAH，是一種少見疾病。繼發性PAH可發生于重癥慢性肺部疾病、慢性肺血栓栓塞、心瓣膜病、冠心病、先天性心臟病、風濕性心臟病、艾滋病等。隨著病情進展，最終導致右心衰竭或猝死，預后極差。PAH的病理學基礎是肺小動脈進行性閉塞，也可因擴張的肺血管機械性壓迫或血管平滑肌張力增加或增殖而損害外周氣道，導致肺功能障礙。現就PAH的肺功能改變及臨床預后評估的研究進展作一簡述。

一、PAH的肺功能改變

1. 肺功能特點: 以往研究認為，PAH患者的肺功能可以是正常的，也可以表現為限制性、阻塞性甚至是混合型通氣功能障礙。但近年來研究發現，PAH常有阻塞性肺通氣功能障礙。Meyer等[2]報道，特發性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)患者的肺總量(total lung capacity, TLC)基本正常，但殘氣量(residual volume, RV)增加，肺活量(vital capacity, VC)減少，RV/TLC比值增加，證實了IPAH患者存在外周氣道阻塞，且認為阻塞性肺通氣功能障礙與IPAH的嚴重程度呈正相關。唐志君等[3]研究發現，IPAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)患者有阻塞性通氣功能和肺彌散功能障礙，且PAH功能分級越高，小氣道阻塞越嚴重，IPAH患者的彌散功能較CTEPH更差，血流動力學受損更嚴重。PAH患者發生小氣道阻塞的機制可能因肺血管重塑，肺血管與外周氣道解剖關系毗鄰而損害小氣道，同時內皮素升高導致支氣管平滑肌細胞和成纖維細胞增殖，從而共同促進小氣道阻塞的發生。幾乎所有的研究都發現，PAH患者肺彌散功能降低。IPAH和CTEPH患者肺彌散量降低，并與PVR相關[4]。其主要機制可能是：①肌型和彈性肺動脈中膜增厚，彈性肺動脈擴張，內膜粥樣硬化，肺泡血流灌注不足，血管床面積減少；②肺動脈內皮細胞增殖，彌散膜增厚；③小氣道氣流受限，導致肺通氣功能障礙。

2. 心肺運動試驗: 心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise test, CPET)是客觀評價心肺儲備功能及運動耐力的無創檢測方法。通過呼吸氣體實時監測分析、電子計算機與活動平板或功率踏車技術，可實時檢測不同量級運動負荷下機體氧耗量(oxygen consumption, VO2)和二氧化碳排出量(carbon dioxide output volume, VCO2)的動態變化，全面評估心肺儲備功能和運動耐力。IPAH患者的運動耐力和通氣有效性均降低，且CPET的相關指標可評估IPAH的嚴重程度。不同類型的PAH患者血流動力學改變基本一致，但在功率遞增運動過程中心肺反應明顯不同，不同類型和不同嚴重程度的PAH患者，其通氣有效性也存在明顯差異[5-8]。IPAH患者的攝氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slope, OUES)和攝氧效率平臺(oxygen uptake efficiency platform, OUEP)均明顯降低，OUEP在評估IPAH患者氣體交換異常方面較OUES更具有意義[9]。PAH患者在次量級運動時，OUES%和無氧閾(anaerobic threshold, AT)% 是評估運動耐力的獨立預測因子，同時OUES%也反映了PAH患者的心功能狀態[10]。PAH患者不僅攝氧效率(oxygen uptake efficiency, OUE)顯著降低，而且隨PAH的嚴重程度加重而降低，OUES、OUEP及AT攝氧效率與峰值攝氧量(peak oxygen uptake, peak VO2)呈顯著正相關，提示OUE可能是評估PAH患者運動耐力的重要臨床參考指標[11]。劉輝等[12]報道，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)合并PAH患者的運動耐力和通氣有效性降低，且降低程度與PAP呈正相關。PAH患者運動耐力下降可因PAP升高引起肺血流量減少，通氣/血流比例失衡使氣體交換障礙，導致呼吸困難。PAP升高引起心輸出量減少，組織氧供不足，導致肌肉作功能力下降，從而使患者乏力，過早終止運動。

在不明原因的呼吸困難患者中，當AT的分鐘通氣量(minute ventilation, VE)/VCO2≥60，且潮氣末二氧化碳分壓( sect1ial pressure of end tidal carbon dioxide, PETCO2)≤20 mmHg時，強烈提示存在PAH。PAH患者在運動中PETCO2突然急劇下降，PETO2升高，VE/VCO2和呼吸交換率(respiratory exchange rate, RER)急劇升高，血氧飽和度進行性下降，則可能存在右向左分流(卵圓孔未閉)[13]。CPET是發現PAH患者右向左分流的有效方法，PAH有分流較無分流患者的運動耐力和通氣有效性更差，血流動力學指標損害更嚴重[14]。CTEPH患者的CPET指標中，P(c-ET)CO2預測CTEPH的敏感性和特異性分別為85.7%和88.2%，經交叉驗證，P(c-ET)CO2預測CTEPH的敏感性和特異性分別為83.3%和92.2%[15]。

二、臨床預后的評估

對PAH患者進行預后評估具有重要意義。一是可及時發現病情惡化并盡早處理，對改善患者的預后很重要；二是對藥物治療的有效性選擇及是否需要強化治療也極為重要。因此，必須掌握PAH的臨床預后評估方法及體系。

1. 臨床癥狀評估: PAH患者的臨床癥狀能夠反映其預后的好或不好。通過有無呼吸困難加重、是否有水腫及突發性暈厥等癥狀可進行預后分析和判斷。如PAH患者出現右心衰竭癥狀和體征，說明已屬于晚期，預后不良。PAH患者發生暈厥(腦部供血不足)或暈厥次數逐漸增多，則提示預后不良，急需采取積極而有效的治療措施。暈厥是PAH患者死亡的獨立危險因素。

2. 功能狀態評估: 2009年WHO對PAH的功能分級主要依據日常活動能力、呼吸狀況、疲乏等分為4級，見表1。此種功能分級通過問診即可判斷，且簡單易行，同時也是PAH診斷的必需方法。動脈性PAH患者Ⅰ/Ⅱ級的患者較Ⅲ/Ⅳ級患者有顯著的長期生存率，WHO-FC Ⅲ/Ⅳ級患者5年累積病死率(32.2%)明顯高于Ⅰ/Ⅱ級患者(14.1%)[16-18]。

表1　WHO根據紐約心臟協會心功能分級修訂的PAH功能分級

3. 6 min步行試驗評估: 6 min步行試驗(6 minute walk test, 6MWT)是一項簡單易行、安全方便的試驗，能夠反映心肺疾病患者日常活動狀況的運動耐力，主要用于評價中、重度心肺疾病患者對治療干預的療效，測量患者的功能狀態，可作為患者生存率的預測指標之一。IPAH患者6 min步行距離(6 minute walk distance, MWD)平均297 m，而年齡匹配的健康者則為655 m，提示IPAH患者功能性步行能力嚴重下降。6MWD下降的患者同時有肌力和生活質量下降[19]。6MWT中血氧飽和度(blood oxygen saturation, SaO2)下降是預測預后的較好指標，SaO2每下降1%，死亡風險增加26%[20]。2004年ACCP在PAH治療指南推薦中使用6MWT作為PAH患者連續監測運動耐力的指標，以提供判斷疾病嚴重程度、治療反應和病情進展情況[21]。6MWT結束1 min后心率恢復次數<16能很好地預測患者病情加重和臨床惡化，可作為判斷患者預后的有效指標[22]。但臨床不能單獨用6MWT來判斷患者的心功能，有些因素會影響其準確性，諸如患者測試時的心情、并發癥、年齡、身高、體重、肌肉功能、是否運動鍛煉等均會影響步行距離。

4. CPET評估: 當IPAH患者的peak VO2≤10.4 ml·kg-1·min-1時，1年和2年的病死率分別為50%和85%，而當peak VO2≥10.4 ml·kg-1·min-1時，分別為10%和30%。若患者的peak VO2≦10.4 ml·kg-1·min-1同時峰值運動時收縮壓(peak SBP)≦120 mmHg，則高度預示預后不良，1年生存率僅為23%。若無以上風險因子或僅有1項，則1年生存率分別為97%和79%。因此，peak VO2和peak SBP是評估IPAH預后最強的獨立風險因子[23]。PAH患者在持續的運動誘導中，若存在右向左分流和低通氣效率則高度提示預后不佳[24]。

5. 超聲心動圖評估：采用超聲心動圖(ultrasound cardiogram, UCG)測定三尖瓣環收縮期位移(tricuspid annulus period systolic excursion, TAPSE)是反映右心室收縮功能及收縮力的間接指標，它與患者預后有良好的相關性[25]。心肌作功指數(Tei指數)也是預測患者臨床狀態及生存的很好指標。Tei指數每增加0.1單位，死亡的風險性增加1.3倍。但這兩個變量均受右心室前負荷和三尖瓣反流的影響，所以在臨床使用中受到一定限制。心包積液也是判斷PAH患者預后的指標之一。PAH患者的病死率隨著心包積液量的增加而升高[26]。其心包積液的發生與右心衰竭有關。

6. 心臟核磁共振成像評估: 心臟核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)為無創性、三維立體攝影技術，能很好地顯示心腔形態、右心室容量、心肌質量、瓣膜血流，也能判定右心室舒張功能，是評估右心室功能最精確的方法。PAH患者右心室擴張(右心室舒張末期容量>84 ml/m2)、右心房明顯擴大及右心室每搏量降低(<25 ml/m2)與患者的預后不良有關。左心室舒張末期容量也與PAH患者的預后相關，若<40 ml/m2則預示預后不良[27-28]。但因心臟MRI技術要求較高，費用昂貴，所以目前尚不能作為PAH的常規檢查方法。

7. 右心導管評估: 右心導管檢查能準確測定PAP和心輸出量，并判斷PAH患者的預后。但PAP的測定還不能完全反映患者的預后，因為PAH患者的晚期，可出現右心衰竭，PAP反而會降低。有研究報道，右心房壓>15 mmHg每分鐘且心臟指數，而<2.0/min·m2時提示患者預后不良。平均肺動脈壓、平均右心房壓和心臟指數可較準確地反映動脈性PAH患者的預后[29]。

8. 心臟生物標志物評估: 腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)是由心室合成、分泌的一種血管肽類激素，它可以促進排鈉、排尿，具有較強的舒張血管作用，同時也可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統的縮血管作用。右心衰竭是PAH患者的主要死因，所以BNP/N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)可作為評估PAH患者右心功能的狀況及預后指標。關于BNP和NT-proBNP預后不良的定界值，Ghio等[25]在對55例PAH患者3年隨訪研究中，將NT-proBNP閾值定為≥1 400 pg/ml，而另一項研究則將NT-proBNP閾值定為≥1 256 pg/ml。預后不良的BNP閾值定為>150～180 pg/ml。BNP/NT-proBNP除可用于預后評估外，還可用于監測治療效果。若BNP/NT-proBNP持續低水平或降低，預示PAH患者病情控制良好。心肌肌鈣蛋白T也是預測PAH患者預后不良的獨立因素，但在合并心臟和腎臟疾病時其預測價值會受到影響[29]。

綜上所述，PAH患者的肺功能改變特點表現為限制性、阻塞性或混合型肺通氣功能障礙及彌散功能降低；CPET改變特點主要是運動耐力和通氣有效性降低。PAH的預后評估應依據臨床癥狀、功能分級、各種有創和無創檢測、心臟生物標記物等綜合評估，不能單憑某項檢測指標做出預后評價。因此，2009年歐洲心臟協會和呼吸協會聯合發布的PAH診治指南中，以表格形式列出了PAH的預后指標[30]，見表2。根據這些指標對PAH患者進行綜合、全面分析判斷，可作出客觀的預后評估，從而作出最佳的治療選擇。

表2　ESC/ERS肺動脈高壓患者預后判斷指標

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(本文編輯：張大春)

楊生岳，戴勝歸，黃寧俠. 肺動脈高壓的肺功能改變及臨床預后的評估[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(3)： 239-243.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.001

基金項目：國家科技支撐計劃資助項目(2009BA185B003)

通訊作者：楊生岳，Email: ysyday@163.com

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

(收稿日期：2016-03-23)

Changes of the lung function of pulmonary artery hypertension and clinical prognosis evaluation

青海省應用基礎研究計劃資助項目(2011-Z-710)