基于藥品審評的角度探析抗腫瘤中藥的研發

鄧鳳蕓

（培力（南寧）藥業有限公司 廣西南寧 530000）

基于藥品審評的角度探析抗腫瘤中藥的研發

鄧鳳蕓

（培力（南寧）藥業有限公司 廣西南寧 530000）

腫瘤對人們的健康有著巨大的影響，為了減少因腫瘤導致的死亡率，近年來對抗腫瘤中藥的研發越來越受到重視。本文通過對近些年抗腫瘤中藥的審評情況進行總結，重點分析了當前抗腫瘤中藥研發中存在的諸類問題，根據藥品研發的規律和特點，提出了如何在達到藥品審評標準的基礎上研發抗腫瘤中藥。

藥品審評；抗腫瘤中藥；研發

引言

腫瘤對人類生命健康有著極大的危害，雖然當前臨床對于腫瘤的治療有了多種方法，也有一定療效，但是腫瘤患者的病死率依舊較高，臨床上暫時缺乏徹底治愈腫瘤的藥物。所以加強抗腫瘤藥物的開發有著重要意義，近些年，臨床開始逐漸研發抗腫瘤中藥，但是由于中藥和腫瘤兩方面均具有特殊性，導致抗腫瘤中藥的研發遇到了較大的困難。

1 近些年抗腫瘤中藥的申報和審評情況

近些年，隨著抗腫瘤中藥研發的深入，越來越多的中藥藥物開始申報用于治療腫瘤，通過統計超過80個新藥申報受理號在2003～2008年之間、完成審評時間在2005～2009年之間的腫瘤適應證新藥申請情況，發現從2003年開始，申報的數量呈上升趨勢，2005年最高，2006年開始降低，2008年最低[1]。通過對這類申報新藥進行綜合分析發現：①占有較大部分的為有效成分和有效部位制劑，占到48%。②新藥給藥途徑選擇注射的偏多，占28%。③從菌類如靈芝和人參中提取多糖和皂苷類成分的制劑較多，占27%。④大部分新藥缺乏充分的藥理機制相關研究。⑤大部分新藥缺乏明確的藥理作用物質基礎。⑥大部分新藥不僅對抑瘤作用進行觀察，還實施免疫增強以及減毒增效等試驗。⑦通過對新藥進行毒理試驗，發現普遍具有較小毒性。⑧具有比較廣泛的臨床定位，不僅可以抗腫瘤，還可以增強免疫和減毒增效。⑨臨床上多以加載試驗研究為主，一般都聯合化療、放療使用[2]。

抗腫瘤藥物的研發具有高風險和高投入等特點，大導致中藥新藥沒有通過審批的原因有很多，有統計數據顯示，通過審批的新藥不超過50%，結束臨床研究申報生產的新藥更難通過審批。

2 當前研究抗腫瘤中藥遇到的問題

2.1 沒有足夠的立題依據

大部分中藥新藥申報時缺乏實驗研究結果和中醫理論作為支撐，部分可能是確定的有效部位不符合提供的資料。另外部分新藥在研究前和研究后沒有太大的相關性，沒有較強的臨床針對性。打個比方，部分新藥前期在篩選處方時抗腫瘤是主要研究內容，到了后期又轉變成了增強免疫、改善臨床癥狀，在立題研究階段過于隨意。

2.2 沒有足夠的依據來確定工藝路線

打個比方說，研究將優選工藝的考察指標設定為小鼠移植瘤模型的抑瘤率，從而對工藝路線進行確定。然而抗腫瘤作用并不能作為臨床研究觀察的主要內容，這就使得臨床和工藝研究兩個層面發生脫節。除此之外，部分新藥鑒別和含測時容易出現質量標準研究的不足。

2.3 沒有足夠的依據來選擇給藥途徑

注射劑是大部分抗腫瘤中藥新藥的選擇，有的新藥將注射劑和口服制劑進行同時申報，缺乏研究中藥中含有化學成分的藥理作用以及理化特性。比如部分1類新藥給藥選擇注射方法，但是缺乏研究藥動學，缺乏對比研究口服給藥途徑。這種不完全研究得出的結果沒有很大的參考價值對于給予途徑的選擇。

2.4 沒有針對性的非臨床有效性研究，無法使受試藥物的作用及特點得到發現

發生比較多的問題為設計的抑瘤實驗、聯合放化療的增效減毒試驗、抗應激實驗、免疫增強試驗、鎮痛、抗炎試驗都沒有明確的目的。即便進行了多項試驗，但是藥物的藥理學活性優勢和特點難以被正確總結出來，甚至部分試驗結果存在矛盾。這些試驗都沒有對受試藥物的適應癥以及特點之間的聯系進行充分考慮。

2.5 無法準確評價臨床有效性或者沒有明顯療效

分析審批的臨床試驗資料，發現試驗的設計、分析統計、觀察有效性指標缺點較多，使得評價受試藥物的有效性無法充分利用已經存在的研究資料。選擇有效性評價指標和統計學應用中的問題的發生率較高。中藥本身具有獨特的藥理作用，以往應用較多的腫瘤終點指標一般不會用作療效評價主要指標，用的主要是臨床癥狀或者中醫征候的改善，另外還觀察體重、生活質量以及免疫等指標，這種設計使得新藥更難以通過審批。

3 研發抗腫瘤中藥的有效方法

（1）加強連接臨床與非臨床研究以及探索性研究[3]。探索性研究主要包括臨床前研究和臨床研究。有效的臨床前研究能夠提供給臨床研究足夠的信息支持，能夠幫助選擇臨床適應癥、制定和實施治療方案。抗腫瘤藥物的臨床研究分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期，因為臨床和大多數非臨床抗腫瘤試驗以及動物試驗本身具有的局限沒有具備較強的相關性，所以必須做好臨床探索性研究，具體包括探索不同瘤種作用、探索給藥方案的不同以及探索不同受試人群。舉個例子，Ⅰ期試驗是為了對藥物的藥動學以及耐受性進行評價，為后期制定給藥方案奠定基礎；Ⅱ期試驗的目的是對藥物的有效性進行探索，并且對藥物使用的安全性進行觀察；Ⅲ期主要是在Ⅱ期基礎上對腫瘤患者的臨床受益進行確證，以保證在申報上市時有充分的證據。根據當前審評新藥申報的情況，大部分新藥臨床探索性研究不足之處較多，部分新藥甚至沒有完成探索性研究。

（2）依照研究相關結果對受試藥物的特點和作用進行明確，對療效評價指標進行合理選擇。通常，中藥的長期療效優于近期療效，所以觀察指標的設計也要考慮這個特點。舉個例子，若臨床前研究發現受試藥物毒副作用較小，可以使患者的生活質量明顯提高，生存期明顯延長，則要依照這個特點作出假設，然后對試驗方案進行合理設計。若研究發現能夠增效減毒，則應該根據這一特點設計試驗。

（3）在進行療效評價指標選擇時，要分析各個指標的優勢和不足以及適用性。舉個例子，OS為可以直接測得的臨床受益，測量的精確度較高，主要不足包括無法得到癥狀受益信息、容易受到交叉治療的影響、需要較長的時間、需要進行大量的研究等；ORR是指無法直接測得的臨床受益，一般是少數患者使用藥物后的活性反映，相較于生存期，具有復雜的數據。雖然利用生活質量評分能夠對患者健康相關的生活質量進行評估，但是利用QOL對藥物結果進行衡量也許只可以說明相對其他藥物，某種藥物毒性較小，無法說明效果更好。另外很多因素都會對QOL結果造成影響，而且當前還無法肯定生物標記物是否能夠對臨床受益進行合理預測，當前還無法將其視為批準上市的依據。臨床對療效的主要和次要觀察指標進行選擇時要綜合考慮藥物種類、腫瘤類型、臨床治療狀況、具體開發目標等方面。

4 結束語

當前針對腫瘤生物學的研究越來越深入，以往藥物治療腫瘤疾病主要是為了縮小腫瘤，當前研發的藥物主要是為了延長患者生存期，使患者的生存質量得到提高。這種轉變也改變了評價療效的終點指標，當前抗腫瘤中藥在建立臨床有效性評價體系方面還存在較多不足，所以必須聯合重要新藥研發和評價的各個方面和環節，實現抗腫瘤新藥研發的良好發展。

表1 當前抗腫瘤中藥研發的問題及對策

[1]申東艷，陳美婉，王勝鵬，等.抗腫瘤中藥新型藥物傳遞系統的研究（二）——活血化瘀類中藥[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2013（1）：34～39.

[2]陳修平，唐正海，石哲，等.腫瘤生物學研究熱點與抗腫瘤中藥研發策略[J].中國中藥雜志，2015，40（17）：3416～3422.

[3]張益勛，陳素紅，呂圭源.抗腫瘤中藥功效與現代藥理相關性研究[J].亞太傳統醫藥，2010（04）.

R95

A

1004-7344（2016）10-0328-02

2016-3-18