硼替佐米聯合地塞米松及沙利度胺治療多發性骨髓瘤的臨床療效

戴豫蘇，孫　玲，孫　慧，陳紹倩，劉林湘，王　芳，萬鼎銘，姜中興，劉延方，孟小莉，陳勝梅

鄭州大學第一附屬醫院血液科 鄭州 450052

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硼替佐米聯合地塞米松及沙利度胺治療多發性骨髓瘤的臨床療效

戴豫蘇，孫玲#，孫慧，陳紹倩，劉林湘，王芳，萬鼎銘，姜中興，劉延方，孟小莉，陳勝梅

鄭州大學第一附屬醫院血液科 鄭州 450052

關鍵詞多發性骨髓瘤；硼替佐米；沙利度胺；地塞米松

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以骨髓單克隆漿細胞異常增生為特征的惡性腫瘤，發病年齡大多在50～70歲，至今仍不能治愈，目前其主要治療方法為聯合化療。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，在骨髓瘤患者的治療中發揮持久的療效。沙利度胺具有抗血管生成和免疫調節作用，在MM的治療中取得良好療效。該研究采用硼替佐米聯合地塞米松及沙利度胺治療MM，取得一定療效，報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象收集2010年11月至2014年11月在鄭州大學第一附屬醫院血液科應用硼替佐米聯合地塞米松及沙利度胺進行治療的MM患者112例，診斷均參照文獻[1]標準。112例患者中，男60例，女52例；年齡39～81歲，中位年齡59歲。臨床分期采用Durie-salmon分期標準：ⅠA期8例，ⅡA期30例，ⅡB期14例，ⅢA期40例，ⅢB期20例。IgG型52例，IgA型30例，輕鏈型24例，IgM型6例。初治58例，難治復發54例。

1.2治療方法112例患者均采用BDT方案進行治療。硼替佐米1.0 mg/m2(減量組，94例)或1.3 mg/m2(標量組，18例)，靜脈推注(26例)或皮下注射(86例)，第1、4、8、11天；地塞米松10～20 mg/d，第l～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天，或第1～4天、第8～11天，靜脈滴注；沙利度胺從小劑量50 mg/d開始口服，每周增加50 mg，直至最大劑量200 mg/d并維持治療，睡前口服。3周為1個療程，共治療2～9個療程。

1.3效果評價療效判定采用文獻[2]標準：嚴格完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)和CR后復發。藥物不良反應參照文獻[3]標準進行分級。

1.4統計學處理采用SPSS 19.0進行數據分析，2組間各種有效率及不良反應發生率的比較均采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1臨床療效所有病例中，CR 14例(12.5%)，VGPR 14例(12.5%)，PR 54例(48.2%)，總有效率(ORR)73.2%。初治組和難治復發組療效比較，見表1。

表1　初治組與難治復發組療效比較　例(%)

2.2硼替佐米劑量與療效的關系標量組和減量組療效比較，見表2。

表2　標量組和減量組療效比較　例(%)

2.3硼替佐米給藥途徑與療效的關系皮下注射組和靜脈推注組療效比較，見表3。

2.4MM分期與療效的關系初治Ⅰ期8例患者ORR為100.0%，Ⅱ期21例患者中19例(90.5%)達PR以上療效，Ⅲ期29例患者中21例(72.4%)達PR以上療效；難治復發Ⅱ期患者23例中17例(73.9%)達PR以上療效，Ⅲ期31例患者中17例(54.8%)達PR以上療效。可見Ⅰ期療效最好，2組間Ⅱ期(χ2=1.064，P=0.302)和Ⅲ期(χ2=1.992，P=0.158)療效比較，差異無統計學意義。

表3　皮下注射組和靜脈推注組療效比較　例(%)

2.5MM類型與療效的關系IgG型ORR 53．8%(28/52)，IgA型ORR 56.7%(17/30)，輕鏈型ORR 41.7%(10/24)，IgM型ORR 66.7%(4/6)。

2.6硼替佐米給藥途徑與不良反應的關系皮下注射組和靜脈推注組不良反應發生率的比較，見表4。

表4　皮下注射組和靜脈推注組不良反應發生率的比較　例(%)

3討論

硼替佐米是一種人工合成的雙肽基硼酸，屬于可逆性蛋白酶體抑制劑。骨髓瘤細胞中蛋白酶體受抑制后，其核因子-κB(NF-κB)的抑制因子I-κB不再通過蛋白酶體被大量降解，I-κB與NF-κB結合使其活性得到有效抑制，細胞增殖相關基因表達受到抑制，IL-6等骨髓瘤細胞生長因子及黏附分子表達減少，最終使骨髓瘤細胞凋亡[2]。一項多中心的研究[3]證實，硼替佐米聯合地塞米松治療MM患者具有較高的緩解率。國內外研究[4-5]顯示，單藥硼替佐米治療初發MM的有效率約為40%，復發和難治性MM的有效率為35%，與地塞米松聯合應用可使有效率達70%～85%。該研究結果表明，硼替佐米聯合地塞米松及沙利度胺治療MM的ORR為73.2%，提示硼替佐米聯合地塞米松及沙利度胺能提高療效。

隨著硼替佐米劑量的增加，療效可逐漸提高。該研究中，硼替佐米1.3 mg/m2與硼替佐米1.0 mg/m2的劑量相比，ORR相似，均較高，但差異無統計學意義，可能與病例數較少有關。Moreau等[6]報道，硼替佐米皮下注射與靜脈應用的血藥濃度幾乎相同，療效無明顯差異。該研究也證實硼替佐米皮下注射與靜脈應用的療效比較，差異無統計學意義。

該研究中的不良反應主要有乏力、血小板減少、感染、粒細胞減少、外周神經病變、惡心嘔吐等，這些不良反應多數表現輕微，停藥后逐漸好轉。且硼替佐米靜脈推注組與皮下注射組比較，外周神經病變發生率差異有統計學意義，其他不良反應發生率差異均無統計學意義。研究中未觀察到硼替佐米少見且致命的不良反應，如嚴重肺損傷、心力衰竭、腫瘤細胞溶解綜合征、Sweet綜合征等。

總體來說硼替佐米無交叉耐藥性，能夠延長患者生存期，聯合地塞米松及沙利度胺方案是一個安全且有效的治療方法，可作為初治、復發或難治患者的一線治療方案。雖然有許多不良反應，但患者可以耐受，臨床應用安全。由于病例數少，其長遠療效和不良反應尚有待進一步觀察。

參考文獻

[1]中國醫師協會血液科醫師分會,中華醫學會血液學分會,中國醫師協會多發性骨髓瘤專業委員會.中國多發性骨髓瘤診治指南：2015年修訂[J].中華內科雜志,2015,54(12):1066

[2]RAJKUMAR SV,HAROUSSEAN JL,DURIE B,et al.Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials:report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1[J].Blood,2011,117(18):4691

[3]YUAN ZG,JIN J,HUANG XJ,et al.Different dose combinations of bortezomib and dexamethasone in the treatment of relapsed or refractory myeloma: an open-label, observational, multi-center study in China[J].Chin Med J,2011,124(19):2969

[4]王苓,唐暐,王焰,等.初治多發性骨髓瘤患者治療方案選擇及療效的預后意義研究[J].中華血液學雜志,2011,32(5):308

[6]MOREAU P,PYLYPENKO H,GROSICKI S,et al.Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomized, phase 3, non-inferiority study[J].Lancet Oncol,2011,12(5):431

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.04.033

#通信作者，女，1957年12月生，博士，教授，研究方向：血液系統疾病，E-mail：sunling6686@126.com