不同時期應用阿德福韋酯聯合拉米夫定對乙型肝炎肝硬化失代償期抗病毒效應的療效對比

王金民

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不同時期應用阿德福韋酯聯合拉米夫定對乙型肝炎肝硬化失代償期抗病毒效應的療效對比

王金民

（河北省隆化縣醫院， 河北 隆化 068150）

【摘 要】目的：對乙型肝炎肝硬化失代償期患者不同治療時期應用拉米夫定與阿德福韋酯聯合抗病毒治療臨床效果比較。方法：選取HBeAg陽性乙型肝炎患者40例，所有患者皆達到肝硬化失代償期，根據兩種抗病毒藥物聯合時間不同而分為觀察組及對照組。LAM初始聯合ADV治療方式的為觀察組，而LAM變異后聯合ADV的為對照組。兩組患者療程皆為48周。分別對兩組患者進行肝功能及腎功能檢查以及血清HBV DNA定量測定，檢查時間分別為用藥基線時間以及治療后第4、12、24、48周，并對所有患者檢查治療情況進行Child-Pugh評分。結果：在治療4、12、24與48周時無論是觀察組與對照組ALT以及TBil都要好于基線時水平，差異有統計學意義（P＜0.05），經過抗病毒治療48周后，觀察組和對照組HBV DNA轉陰率分別為90%（18/20）與40%（8/20），HBeAg/抗-HBe血清轉換率分別為60%（12/20）與20%（4/20），統計結果顯示觀察組患者所進行的為初始聯合藥物治療，在48周時進行Child-Pugh評分較變異后聯合組更優，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：對乙型肝炎肝硬化失代償期患者在治療初始階段應用ADV聯合LAM治療較變異后聯合治療無論在抗病毒方面還是在臨床狀況改善方面都具有優勢。

【關鍵詞】肝硬化； 乙型肝炎； 抗病毒藥； 拉米夫定； 阿德福韋酯

筆者對乙型肝炎肝硬化失代償期患者在不同治療時期應用拉米夫定聯合阿德福韋酯抗病毒療效進行對比，結果如下：

1　資料與方法

1.1 一般資料：研究對象為2013年1月至2015年1 月40例被確診的乙型肝炎患者，所有患者皆達到肝硬化失代償期，其中男性22例，女性18例，最小年齡35歲，最大年齡65歲，平均42.1歲。患者按照簡單隨機分組方法分為觀察組和對照組。觀察組20例，男性12例，女性8例，年齡35～63歲，平均年齡44.3歲，對照組20例，男性11例，女性9例，年齡36～65歲，平均年齡45.2歲。兩組患者性別、體重指數、基線HBV DNA水平、年齡、BUN、Cr水平差異無統計學意義。所有患者對實驗全部知情并簽署知情同意書，我院倫理委員會對該試驗已經批準。

1.2 診斷標準［1］：所有病例HBV DNA陽性，HBeAg陽性，Child-Pugh分級B級（平均8.4分）16例，C級（平均11.1分）14例。

1.3 納入標準：①達到以上診斷標準；②患者簽署了知情同意書；③經院倫理委員會批準；④自主參與課題探究，服從醫生叮囑，可隨時尋訪。

1.4 排除標準：①肝癌；②腹部手術史；③入組前四周接受過藥物治療者；④自發性腹膜炎或肝性腦病史；⑤有食管胃底靜脈破裂出血者；⑥心、肺、腎等重要臟器出現器質性病變者；⑦進行過任何抗病毒治療。

1.5 方法：所有患者在支持對癥治療方面相同，并符合該疾病常規治療。LAM及ADV均選用的為葛蘭素史克制藥有限公司所生產產品。在治療開始時觀察組就已經應用LAM，每天達到100mg，2周之內需要加用ADV，每天10mg，總療程可達48周。對照組開始治療時同樣單用LAM，每天同為100mg，當基因檢查發現YMDD變異時加用ADV，用量也為每天10mg，總療程與觀察組相同為48周。

1.6 觀察指標：進行肝功能及腎功能檢測，并對血清HBV DNA進行定量測定，首先于基線時測定1次，治療后于4、12、24、48周再次進行檢測，根據各項指標進行Child-Pugh評分。HBV基因變異是在24及48周時進行檢測，乙型肝炎五項是在治療48周時進行檢測。肝腎功能測定應用全自動生化分析儀進行，HBV標志物測定采用微粒子酶免疫分析技術，血清HBVDNA水平檢測應用的為熒光定量聚合酶鏈反應法。

1.7 統計分析：統計應用SPSS16.0統計軟件，計量資料以均數±標準差表示，進行t檢驗及重復測量設計資料的方差分析，計數資料采用Fisher's精確概率法，P＜0.05為具有統計學意義。

2　結 果

2.1 治療4、12、24、48周時對兩組肝硬化失代償期患者進行血清學指標及病毒學指標監測并進行對比。血清HBV DNA陰性的患者在治療4、12周后兩組內皆未出現。治療24周后初始聯合組患者中有8例出現HBV DNA轉陰，占總數的40%，而在對照組中有4例患者出現HBV DNA轉陰，占總數的20%，對二者進行統計分析顯示兩組差異無統計學意義。治療48周后，有18例初始聯合組患者出現HBV DNA轉陰，占總數的90%，發生HBeAg/抗-HBe血清轉換的患者本組中共12例，占總數的60%。而有8例變異后聯合組患者出現HBV DNA轉陰，占總數的40%，發生HBeAg/ 抗-HBe血清轉換的變異后聯合組患者共4例，占總數的20%，結果為P＜0.05，差異有統計學意義，見表1。

表1　兩組乙型肝炎肝硬化失代償期患者24和48周后HBV DNA轉陰和HBeAg/抗-HBe血清轉換n（%）

2.2 兩組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后對其HBV DNA水平及改善肝功能情況進行對比，比較二組的Child-Pugh評分，HBV DNA水平、Child-Pugh評分以及肝功能的情況二組患者在治療4、12、24、48周后都出現改善的情況，治療前后差異有統計學意義，各項指標二組患者之間也有統計學意義，見表2。

表2　兩組患者治療前后HBV DNA水平肝功能改善及Child-Pugh評分的比較

2.3 不良反應：治療期間兩組患者均未發生嚴重不良反應，未出現因不良反應而停藥的情況。初始聯合組在治療過程中出現惡心癥狀患者共1例，輕微腹瀉患者共2例，尿素氮增高患者共2例；對照組中出現上消化道出血患者共1例，輕微腹瀉患者共1例，尿素氮增高患者共2例；所有患者經對癥處理后均已好轉。觀察組的不良反應發生率為25%，對照組為20%，兩組不良反應情況經統計，χ2=11.68，P＞0.05，差異無統計學意義。

3　討 論

乙型肝炎患者有一部分雖然處于肝硬化失代償期，但臨床觀察發現患者體內仍處于HBV持續復制狀態，為延緩病情發展多采用常規保肝治療聯合抗病毒治療，這種方法對于延長患者生命更有益處。對于此類患者積極抗病毒治療十分必要。對乙肝肝硬化失代償期患者，有研究顯示進行LAM抗病毒治療有可能會取得較好的療效［2］，但該藥物治療有可能在治療6～9個月后發生YMDD基因變異，耐藥率會隨著時間的延長而有所增加，使得臨床應用LAM會受到一定限制。LAM出現耐藥后肝炎活動將會明顯活躍，肝功能失代償的風險也會明顯增加［3］。抑制HBV ADV需要一定起效時間，一般為2～3個月，對于變異病毒株等抑制作用明顯，對于HBV DNA水平持續降低會有幫助，此時病毒變異率明顯下降［4］。上述兩種抗病毒藥物可實現優勢互補，聯合使用對于HBVDNA復制快速持續抑制十分有益，病毒耐藥率同時也會明顯減少，并減少不良反應。目前研究主要集中在應用LAM后出現病毒變異，此時聯合應用ADV［5］。對于二藥于治療初始階段進行聯合的報道缺如。

本研究主要比較乙型肝炎肝硬化失代償期患者不同治療時期聯合抗病毒藥物治療前后各指標情況。結果顯示HBV DNA轉陰率在觀察組治療48周后高于對照組；治療48周后HBeAg血清學轉換率上初始聯合組也優于對照組。故二種藥物聯合應用于治療早期效果優于變異后。

治療后兩組患者的各項指標好轉，故抗病毒治療的必要性也顯現出來。Child-Pugh評分在初始聯合組治療48周后較變異后聯合組降低，提示觀察組用藥改善肝功能情況優于對照組。血清Cr水平方面兩組患者治療后皆好轉，且觀察組下降更明顯。故早期聯合用藥對腎臟無損害。實驗結果顯示治療初期聯合用藥各方面皆強于變異后聯合用藥。治療結束后兩組均未出現HBV基因變異。在改善乙型肝炎肝硬化失代償期患者臨床狀況及抗病毒方面ADV在治療初始階段聯合LAM治療明顯優于在變異后聯合治療。

【參考文獻】

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［5］ Perrillo R，Schiff E，Yoshida E，et al.Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Lamivudine-Resistant Hepatitis B Mutants ［J］.Hepatology，2000，32（1）：129-134.

【文章編號】1006-6233（2016）07-1174-04

【文獻標識碼】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.07.048