拉帕替尼聯合紫杉醇治療曲妥珠單抗治療失效的HER-2陽性乳腺癌的臨床觀察

高 麗， 胡文輝

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拉帕替尼聯合紫杉醇治療曲妥珠單抗治療失效的HER-2陽性乳腺癌的臨床觀察

高 麗1， 胡文輝2

（1.湖北省鄂州市中醫醫院， 湖北 鄂州 436000 2.湖北省鄂州市中心血站， 湖北 鄂州 436000）

【摘 要】目的：探討HER-2陽性乳腺癌患者經曲妥珠單抗治療失效后應用拉帕替尼聯合紫杉醇治療的臨床價值。方法：選取我院收治的乳腺癌患者64例，其中觀察組29例患者選擇拉帕替尼聯合紫杉醇治療，對照組35例患者選擇常規治療。結果：治療后觀察組患者臨床客觀有效率以及疾病控制率均高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），兩組患者均不存在嚴重不良反應，觀察組患者的各級毒副反應發生率均明顯高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。結論：拉帕替尼聯合紫杉醇治療曲妥珠單抗治療失效的HER-2陽性乳腺癌具有良好的臨床效果，存在一定的毒副反應，耐受程度較好。

【關鍵詞】HER-2陽性乳腺癌； 拉帕替尼； 紫杉醇； 曲妥珠單抗耐藥

本次臨床研究選擇拉帕替尼聯合紫杉醇化療治療曲妥珠單抗失效的HER-2陽性乳腺癌，對治療方案的臨床效果以及安全問題進行分析。

1　資料與方法

1.1 一般資料：本次臨床研究選取病例均為我院2012 年8月至2014年9月在我院接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，均經病理學檢查確診，以熒光原位雜交檢測確定為HER-2陽性。所有患者的腫瘤灶均符合實體瘤療效評價標準中的可測量病灶標準，治療過程中未應用拉帕替尼治療，并且在曲妥珠單抗治療中表現為病情進展的狀態。共選取病例64例，均為女性，按隨機數字表法隨機分為對照組（n=35）和觀察組（n= 29），對照組患者二線治療過程中選擇常規治療方案，觀察組患者在二線治療過程中選擇拉帕替尼聯合紫杉醇化療方案，觀察組29例患者年齡27～58歲，平均（46.33±7.59）歲，雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）為陽性14例，美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為（0.68±0.15）。對照組35例患者，年齡29～61歲，平均（47.12±7.86）歲，雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）為陽性16例，ECOG評分為（0.70±0.14）。兩組患者的年齡、激素受體狀況、ECOG評分等資料均以統計學軟件分析，組間差異無統計學意義（P＞0.05），具有良好的可比性。

1.2 治療方法：兩組患者在入院后均進行常規二線治療，治療內容包括內分泌治療以及化學藥物治療。內分泌治療的患者為無重要臟器轉移癥狀的患者以及軟組織轉移的患者，均為ER激素受體陽性?；瘜W藥物治療主要針對ER陰性以及病情進展較為迅速的患者，化療藥物選擇為白蛋白結合型紫杉醇（生產廠家為安徽大東方藥業有限責任公司，批準文號為H20053837），劑量為130mg每平方米，給藥方式為靜脈注射，在治療周期中的第1天、第8天、第15天給藥，以3周為1個治療周期，持續治療2～8個周期。觀察組患者在對照組治療的基礎上加用拉帕替尼（生產廠家為葛蘭素史克天津有限公司，批準文號為國藥準字 J20130073），給藥方式為口服，劑量為每天1250mg，1次/d，持續治療直至疾病進展。

1.3 療效評價標準：兩組患者臨床療效標準選擇實體瘤治療療效評價標準（RECIST 1.1）的標準，將腫瘤治療效果分為完全緩解、部分緩解、病情穩定、病情進展四種情況，統計（完全緩解+部分緩解）總數/總例數× 100%計為客觀有效率，統計（完全緩解+部分緩解+病情穩定）總數/總例數×100%計為疾病控制率［1］。不良反應評價標準選擇腫瘤化療藥物新的不良反應評價系統（CTCAEv3.0），毒副反應分級為Ⅰ～Ⅳ級，分級越高毒副反應越嚴重［2］。

1.4 統計學方法：組數據采用SPSS15.0軟件包進行處理，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結 果

2.1 臨床療效比較：觀察組患者治療的客觀有效率與疾病控制率高于對照組，差異無統計學意義（P＞0. 05），具體臨床療效統計結果見表1。

表1　兩組患者治療結束后的臨床療效比較

2.2 毒副反應：觀察組患者中不存在治療相關性死亡，均不存在Ⅳ級毒副反應，Ⅲ級毒副反應主要為中性粒細胞減少、腹瀉、皮疹以及肝功能異常，Ⅲ級以上毒副反應發生率為82.76%（24/29），所有毒副反應均在對癥治療后好轉。對照組組患者中不存在治療相關性死亡，不存在Ⅳ級毒副反應，Ⅲ級毒副反應主要為中性粒細胞減少、腹瀉、皮疹以及肝功能異常，Ⅲ級以上毒副反應發生率為45.71%（16/35），所有毒副反應均在對癥治療后好轉。組間比較觀察組患者Ⅲ級以上毒副反應發生率明顯高于對照組，Ⅰ、Ⅱ級毒副反應發生率也明顯高于對照組，差異具有統計學意義（χ2=1. 8539，P=0.011，P＜0.05），具體臨床療效統計結果見表2。

表2　兩組患者各項血液流變學指標比較（n）

3　討 論

乳腺癌患者中HER-2陽性患者所占比例約為25%，同時具有腫瘤病灶進展快速、容易發生轉移以及復發的特點，臨床預后通常較差［3］。在乳腺癌的臨床診斷與治療中，HER-2不但能夠作為療效預測的指標，也可以作為臨床預后的預測指標。有研究發現HER-2陽性乳腺癌對甲氨蝶呤、環磷酰胺以及氟尿嘧啶的聯合化療方案并不敏感，而對紫杉類以及蒽環類化療藥物敏感性較高。同時HER-2還可以作為乳腺癌預后的單獨影響因素，也就是說HER-2陽性的乳腺癌患者相比其他乳腺癌患者的總生存率以及無病生存率均明顯降低，針對HER-2的臨床治療，對乳腺癌患者預后的改善具有較高的價值。所以面向HER-2的分子靶向臨床藥物開發，是乳腺癌等惡性腫瘤治療的關鍵問題。

曲妥珠單抗藥物是由重組DNA衍生而成的人源化單克隆抗體藥物，能夠針對HER-2細胞進行選擇性治療，作用位置在細胞的外部。有臨床研究發現HER-2陽性的轉移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗基礎治療有明顯的效果，在治療1年之內較多患者可能出現耐藥性［4］。而我國目前針對曲妥珠單抗治療失效的患者可以選擇拉帕替尼或T-DMI聯合化療或者聯合曲妥珠單抗進行雙靶向藥物治療，而其中T-DMI還沒有在中國獲得批準上市。拉帕替尼是一種新型的HER-2靶向小分子抑制藥物，能夠針對HER-2細胞內的激酶區域ATP結合位點作用，有效抑制HER-2陽性乳腺癌惡性腫瘤細胞的增殖。有研究發現拉帕替尼能夠有效治療轉移以及復發的乳腺癌，增加患者的生存時間。拉帕替尼的給藥方式為口服，更容易進入細胞內起到治療效果，還能夠有效拮抗HER-2的受體信號通路，容易通過血腦屏障針對腦轉移的乳腺癌。同時拉帕替尼被證實對于曲妥珠單抗失效的進展期乳腺癌患者具有一定的治療效果［5］。而拉帕替尼藥物口服的耐受性較好，同時還能夠針對腦轉移的乳腺惡性腫瘤細胞。而紫杉醇的治療特異性在小管β位，能夠引發微管的集合作用，有效控制微管蛋白的分散，提高穩定性，對抗細胞的有絲分裂。

本次臨床研究中以拉帕替尼聯合紫杉醇作為治療方案，以常規治療以及化療作為對照，治療后發現觀察組患者在臨床客觀有效率以及疾病控制率方面具有明顯的優勢，證明拉帕替尼聯合紫杉醇對曲妥珠單抗失效的HER-2陽性乳腺癌患者有顯著的治療效果。而在毒副反應統計結果中，兩組患者均不存在Ⅳ級的嚴重不良反應，而觀察組Ⅲ級毒副反應相比對照組明顯增加，但是仍然處在可以耐受的范圍內?？梢宰C明，HER-2陽性的乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療失效之后，選擇拉帕替尼聯合紫杉醇化療能夠有效提高腫瘤治療有效性，安全性較好。

【參考文獻】

［1］ 馮奉儀.實體瘤新的療效評價標準（解讀1.1版RECIST標準）［D］.第三屆中國腫瘤內科大會論文集，2009.123～125.

［2］ 金晟嫻.腫瘤化療藥物新的不良反應評價系統-CTCAE v3.0［J］.兒科藥學雜志，2011，17（3）：53～55.

［3］ 楊錢，陳潔，李宏江，等.不同分子亞型乳腺癌的臨床病理特征及預后分析［J］.中華腫瘤雜志，2011，33（1）：42～46.

［4］ 劉君，楊艷芳，顧林，等.曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療中的應用研究進展［J］.中國腫瘤臨床，2014，31（16）：1065～1068.

［5］ 李娜妮，吳凡.拉帕替尼聯合紫杉醇治療曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽性的乳腺癌的臨床觀察［J］.海峽藥學，2015，35（9）：128～131.

【文章編號】1006-6233（2016）07-1118-04

【文獻標識碼】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.07.024

【基金項目】湖北省自然科學基金，（編號：2012AB142）

【通訊作者】胡文輝