血清顆粒蛋白前體在慢性阻塞性肺疾病患者病情及預(yù)后評估中的價值

卞　淼　安蓮華　逄　利

(吉林省前衛(wèi)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林　長春　130012)

?

血清顆粒蛋白前體在慢性阻塞性肺疾病患者病情及預(yù)后評估中的價值

卞淼安蓮華1逄利1

(吉林省前衛(wèi)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林長春130012)

〔摘要〕目的探討血清顆粒蛋白前體(PGRN)對慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者病情評估及預(yù)后的判斷價值。方法選取COPD急性加重期患者38例(AECOPD組)、COPD 穩(wěn)定期患者32例(SCOPD組)及同期健康對照者30例(對照組)。入院后24 h內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清PGRN濃度。追蹤AECOPD患者到入院28 d后，根據(jù)轉(zhuǎn)歸分為死亡組和存活組。比較各組血清PGRN的差異，分析PGRN與COPD嚴重程度及AECOPD患者28 d病死率的關(guān)系。結(jié)果AECOPD組及SCOPD組血清PGRN水平明顯高于對照組；AECOPD組水平高于SCOPD 組；死亡組明顯高于存活組。受試者工作特征曲線顯示血清PGRN診斷AECOPD及預(yù)測AECOPD患者28 d病死率均具有較高的靈敏度和特異度。結(jié)論血清PGRN可作為評估COPD患者病情嚴重程度及預(yù)后的重要指標。

〔關(guān)鍵詞〕慢性阻塞性肺疾病；顆粒蛋白前體

氣道炎癥反應(yīng)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病的主要因素，各種炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的氣道及肺部炎癥反應(yīng)與COPD急性加重有關(guān)〔1〕。顆粒蛋白前體(PGRN)是由多種細胞分泌的一種糖基化蛋白質(zhì)，參與生物體的多種重要功能，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用〔2〕。而關(guān)于PGRN與COPD關(guān)系的研究報道極少。本研究旨在探討血清PGRN對COPD患者診療的臨床價值。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年12月至2013年12月在吉林省前衛(wèi)醫(yī)院呼吸內(nèi)科及吉林大學第一醫(yī)院急診科住院的38例COPD急性加重期(AECOPD)患者作為AECOPD組，其中男21例，女17例；年齡53～88歲，平均(69.63±13.52)歲；隨訪至入院28 d后，存活29例(存活組)，其中男16例，女13例；年齡63～88歲，平均(70.23±16.38)歲；死亡9例(死亡組)，其中男5例，女4例；年齡53～81歲，平均(66.52±12.86)歲。同時期參加臨床藥物觀察隨訪的COPD穩(wěn)定期(SCOPD)患者32例作為SCOPD 組，其中男18例，女14例；年齡58～73歲，平均(65.34±10.25)歲。選擇同時期健康體檢者30例作為對照組，其中男14例，女16例；年齡48～70歲，平均(63.68±11.54)歲。各組性別構(gòu)成及年齡比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。所有入選COPD患者均符合2007年中華醫(yī)學會制定的《慢性阻塞性肺疾病診療指南》中的診斷標準。排除標準：(1)有其他嚴重肺部疾患(如哮喘、支擴、囊性纖維化、結(jié)核)者；(2)有嚴重免疫系統(tǒng)疾病者或近期內(nèi)使用免疫抑制劑者；(3)有嚴重心、腦、腎、血管疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；(4)因經(jīng)濟原因自動出院不能評估預(yù)后者。

1.2Anthonisen分型AECOPD患者按照Anthonisen標準〔3〕分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型：Ⅰ型，呼吸困難、痰量增加及咳膿性痰；Ⅱ型：3個主要標準中至少出現(xiàn)2個；Ⅲ型：1個以上和1個或多個次要標準。

1.3實驗室檢測各組均于入選后24 h內(nèi)抽取清晨空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min并提取上清，分裝后凍存于-80℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PGRN水平，所用試劑盒購自R&D公司。

1.4統(tǒng)計學方法使用SPSS17.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、單因素方差分析及受試者工作特征曲線(ROC)。

2結(jié)果

2.1COPD患者與對照組血清PGRN水平的比較AECOPD組和SCOPD組患者血清PGRN水平〔(195.89±30.56)ng/ml、(144.03±19.80)ng/ml〕較對照組〔(123.50±20.08)ng/ml〕升高(均P< 0.05)，而AECOPD組高于SCOPD組(P< 0.05)。

2.2AECOPD組不同Anthonisen分型中血清PGRN水平比較AECOPD組Ⅰ型患者22例(57.9%)，Ⅱ型患者10例(26.3%)，Ⅲ型患者6例(15.8%)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型血清PGRN水平〔(189.97±31.97)、(180.51±22.72)、(177.48±32.46)ng/ml〕比較均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。

2.3血清PGRN診斷AECOPD的臨床價值血清PGRN鑒別AECOPD和SCOPD的最佳閾值是165.15 ng/ml，即高于此閾值者，診斷為AECOPD的可能性大，AUC 為0.908(標準誤0.036)，95%可信區(qū)間0.838～0.979，靈敏度和特異度分別為84.2%和87.5%，見圖1。

圖1　COPD患者血清PGRN的ROC

2.4存活組與死亡組血清PGRN水平比較死亡組血清PGRN水平高于存活組〔(226.22±21.36)ng/ml vs(185.98±26.46)ng/ml〕(P< 0.05)。

2.5ROC衡量血清PGRN濃度判別預(yù)后的能力在血清PGRN濃度判別AECOPD預(yù)后的ROC中，當敏感度為89.7%、特異度為77.8%時，約登指數(shù)最大，此時ROC截斷點對應(yīng)的血清PGRN值為216.20 ng/ml，AUC為0.900(標準誤0.051)，95%可信區(qū)間0.801～0.990，見圖2。

圖2　AECOPD患者血清PGRN的預(yù)后ROC

3討論

COPD是一種以氣道、肺實質(zhì)、肺血管的慢性炎癥為特征的肺部疾病。研究證實，多種細胞因子在COPD的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用〔4〕。SCOPD患者存在著持續(xù)性的低濃度系統(tǒng)性炎癥，AECOPD患者系統(tǒng)性炎癥增加。研究表明〔5,6〕，AECOPD與各種細胞因子介導(dǎo)的氣道及肺部炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)，急性期各種細胞因子的趨化和募集可以釋放多種炎性介質(zhì)，如白細胞介素(IL)-6、IL-1，腫瘤壞死因子-α等，這些炎癥介質(zhì)能有效破壞肺的結(jié)構(gòu)，促進中性粒細胞的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致病情進一步加重。

PGRN是由多種細胞分泌的一種糖基化的蛋白質(zhì)，既往研究表明，PGRN參與體內(nèi)組織損傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)、胚胎發(fā)育、腫瘤形成等過程，其基因缺失還參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展〔7〕。近年來的研究表明，PGRN與多種炎癥性疾病的發(fā)病機制直接相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)〔8〕，PGRN具有促進炎癥因子表達及刺激巨噬細胞遷移的作用。Bossù 等〔9〕研究證實PGRN與IL-6的表達密切相關(guān)。在動物及細胞實驗中研究發(fā)現(xiàn)，PGRN可促進炎癥因子IL-6的分泌，并通過IL-6炎癥通路引起胰島素抵抗〔10〕。本研究提示PGRN作為促炎細胞因子，參與了肺部、氣道的炎癥反應(yīng)，在一定程度上反映COPD的氣道及全身炎癥的程度，可作為客觀反映COPD患者病情嚴重程度的生物學指標之一。Anthonisen癥狀分型是根據(jù)患者癥狀來定義COPD急性發(fā)作的一種診斷方法，反映COPD急性發(fā)作期的臨床表現(xiàn)，主要用于指導(dǎo)抗生素治療。本研究表明PGRN對指導(dǎo)抗生素治療無意義。

本研究提示血清PGRN可作為AECOPD患者死亡危險因素的評估指標之一，并可用于指導(dǎo)臨床治療。另外，血中高濃度的PGRN水平可能會導(dǎo)致肺功能損害加重，甚至引起患者肺組織、結(jié)構(gòu)的破壞，是患者死亡的危險因素之一。

4參考文獻

1Sethi S,Mahler DA,Marcus P,etal.Inflammation in COPD:implications for management〔J〕.Am J Med,2012;125(12):1162-70.

2Zhu J,Nathan C,Jin W,etal.Conversion of proepithelin to epithelins:roles of SLPI and elastase in host defense and wound repair〔J〕.Cell,2002;111(6):867-78.

3Garvey C,Ortiz G.Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Open Nurs J,2012;6:13-9.

4Caramori G,Di Stefano A,Casolari P,etal.Chemokines and chemokine receptors blockers as new drugs for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Curr Med Chem,2013;20(35):4317-49.

5Chang C,Zhu H,Shen N,etal.Bacterial infection,airway and systemic inflammation and clinical outcomes before and after treatment of AECOPD,a longitudinal and cross-sectional study〔J〕.COPD,2015;12(1):19-30.

6韓利紅，張國俊.老年慢性阻塞性肺疾病患者血清細胞因子及細胞免疫的水平及意義〔J〕.中國老年學雜志，2014;34(21)：6065-6.

7Josephs KA,Ahmed Z,Katsuse O,etal.Neuropathologic features of frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions with progranulin gene(PGRN) mutations〔J〕.J Neuropathol Exp Neurol,2007;66(2):142-51.

8Youn BS,Bang SI,Kloting N,etal.Serum progranulin concentrations may be associated with macrophage infiltration into omental adipose tissue〔J〕.Diabetes,2009;58(3):627-36.

9Bossù P,Salani F,Alberici A,etal.Loss of function mutations in the progranulin gene are related to pro-inflammatory cytokine dysregulation in frontotemporal lobar degeneration patients〔J〕.J Neuroinflamm,2011;8:65.

10Matsubara T,Mita A,Minami K,etal.PGRN is a key adipokine mediating high fat diet-induced insulin resistance and obesity through IL-6 in adipose tissue〔J〕.Cell Metab,2012;15(1):38-50.

〔2015-05-22修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

通訊作者：逄利(1981-)，男，主治醫(yī)師，主要從事呼吸危重癥疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。

〔中圖分類號〕R563

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3228-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.065

1吉林大學第一醫(yī)院

第一作者：卞淼(1983-)，女，主治醫(yī)師，主要從事呼吸內(nèi)科疾病研究。