奧美沙坦聯合鈣通道阻滯劑或利尿藥在老年高血壓患者中的安全性和耐受性

張衛(wèi)國

鄭州大學第二附屬醫(yī)院心內科　鄭州　450014

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奧美沙坦聯合鈣通道阻滯劑或利尿藥在老年高血壓患者中的安全性和耐受性

張衛(wèi)國

鄭州大學第二附屬醫(yī)院心內科鄭州450014

【摘要】目的通過對比血管緊張素受體拮抗劑(奧美沙坦)聯合二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)或利尿藥在老年高危高血壓患者心血管疾病的發(fā)病率和病死率，分析其安全性和耐受性。方法選擇年齡65～84歲的高危高血壓患者，隨機接受奧美沙坦聯合CCB(氨氯地平)或小劑量利尿藥，且治療至少3 a，主要終點事件是致命性和非致命性心血管事件的發(fā)生，而不良事件和患者停止治療作為次要終點。結果5 529例患者隨機分為2組。2種組合方案都取得類似減少心血管疾病的發(fā)病率和病死率。但奧美沙坦+CCB組與奧美沙坦+利尿藥組相對不良事件和停止治療較低，且奧美沙坦+利尿藥組血清尿酸和肌酐水平明顯高于奧美沙坦+CCB組。結論奧美沙坦+CCB組在不良事件及停止治療的發(fā)生率明顯優(yōu)于奧美沙坦+利尿藥組。

【關鍵詞】高血壓；老年；奧美沙坦；不良事件；聯合治療

高血壓是一個重要的公共健康問題，與心血管疾病的發(fā)病率和病死率密切相關。越來越多的證據表明，在有效的、嚴格高血壓治療下，控制血壓(BP)可大大降低心血管疾病的發(fā)生率[1-2]。為實現嚴格的血壓控制，通常要采取多種不同類別的抗高血壓藥物應用。然而，目前還不清楚哪個組合更有利用于預防心血管疾病。最近的臨床實踐中，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)聯合鈣通道阻滯劑(CCB)或ARB聯合利尿藥已廣泛用于治療高血壓[3]。但仍不清楚哪種組合更有利于預防心血管疾病，更不清楚安全性和耐受性方面哪個更優(yōu)。本文所研究的奧美沙坦聯合CCB或利尿藥的應用在老年高血壓患者是一項隨機、開放、盲終點的研究，以確定哪個組合是在治療高血壓方面更優(yōu)，ARB聯合CCB和ARB聯合利尿藥和主要結果表明，在2組之間心血管疾病發(fā)病率和病死率的主要終點無明顯差異；但在奧美沙坦聯合CCB或利尿藥的安全性和耐受性數據表明，奧美沙坦酯+CCB可能比奧美沙坦+利尿藥更優(yōu)，本文將就安全性和耐受性的研究結果進行詳細表述。

1資料與方法

1．1一般資料本研究的基本原理、設計、管理已有先例[4-5]，高血壓患者的年齡均在65～84歲，心血管疾病和病史或心血管危險因素，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg已接受抗高血壓治療或收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥100 mmHg未經接受抗高血壓治療，隨機接受奧美沙坦聯合CCB(氨氯地平、硝苯地平)或低劑量的利尿藥(吲達帕胺或其他噻嗪類)至少3 a，目標血壓為<140/90 mmHg。主要的終點是致死性和非致死性心血管事件，包括猝死、致死性和非致死性卒中(包含短暫性腦缺血發(fā)作)、致死性和非致死性腎臟事件。次要終點事件：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中(所有因這些死亡)的復合終點事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，但不包括短暫性腦缺血發(fā)作)，新發(fā)糖尿病，特定事件(猝死、腦血管事件、心臟事件和腎事件)，新發(fā)的房顫，藥物不良反應和終止治療的發(fā)生率。不良事件被定為藥物相關或非藥物相關、嚴重或不嚴重的事件，并在整個研究中監(jiān)測。所有的心血管事件和不良事件由參與研究的所有成員共同判定。

1．2方法共5 846例患者入選研究，270例被排除，47例拒絕參與研究，余5 529例隨機分為奧美沙坦加CCB治療(奧美沙坦加CCB組、A組)或奧美沙坦+利尿藥(奧美沙坦+利尿組、B組)。A組、B組分別有57、80例失訪，5 329例(96%)完成了隨訪，平均隨訪3.4 a，平均年齡75.6歲，51.2%的受試者為男性。兩治療組基線特征無顯著差異。約22%的患者有心血管疾病史，包括腦卒中(15.3%)和缺血性心臟疾病(11.0%)。

間比較采用t檢驗，多組均數間的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，時間連續(xù)曲線采用Kaplan-Meier方法分析，分層對數采用秩檢驗法，P<0.05為差異有統計學意義

2結果

奧美沙坦+CCB組顯示的所有不良事件、嚴重不良事件、藥物相關的嚴重不良事件和停藥的發(fā)生率較奧美沙坦+利尿藥組低(見圖1)。此外，奧美沙坦加CCB組比奧美沙坦加利尿藥組的停藥率低(20.7% vs 32.4%，P<0.001)。

注：AE：不良事件；SAE：嚴重不良事件圖1　2組不良事件、嚴重不良事件、停藥率對比

奧美沙坦+利尿藥組較奧美沙坦+CCB組持續(xù)使用率低(P<0.001)。見圖2。奧美沙坦聯合CCB組骨折的發(fā)生率(排名第4的不良事件)明顯高于奧美沙坦+利尿奧美劑組。見表1。

圖2　2組藥物持續(xù)治療時間

不良事件嚴重不良事件藥物相關的不良事件奧美沙坦+CCB組(n=2856)奧美沙坦+利尿藥組(n=2673)P值奧美沙坦+CCB組(n=2856)奧美沙坦+利尿藥組(n=2637)P值惡性腫瘤70(2.5)80(3.0)0.18胃腸道不適30(1.0)27(1.0)0.771(0.04)1(0.04)1.0感染22(0.8)29(1.1)0.76骨折26(0.9)11(0.4)0.03心律失常18(0.6)22(0.8)0.832(0.08)2(0.08)1.0死亡(除猝死)11(0.4)12(0.4)0.69糖代謝異常9(0.3)11(0.4)1.0骨關節(jié)損傷11(0.4)12(0.4)0.50暈厥8(0.3)11(0.4)0.64腎功能不全10(0.4)8(0.3)0.351(0.04)6(0.24)0.28呼吸障礙10(0.4)7(0.3)0.18其他61(0.02)88(3.2)0.0087(0.28)16(0.64)0.024合計286(10)253(12)0.04611(0.44)25(1.0)0.029

實驗數據表明，奧美沙坦+利尿奧美劑組血清尿素和肌酐水平的變化較奧美沙坦聯合CCB組變化更為顯著(均P<0.001)。最有意義的是，奧美沙坦+利尿藥組與奧美沙坦聯合CCB組相比有更多的患者有高尿酸血癥(177/2 673和69/2 856，P<0.001)，但無痛風急性發(fā)作。盡管血清鉀水平在2組并無顯著變化，但與奧美沙坦聯合CCB組相比，奧美沙坦+利尿藥組血清鈉水平明顯降低。見表2。

表2　2組生化指標比較

與奧美沙坦聯合CCB組相比，奧美沙坦+利尿藥組在整個研究期間腎小球濾過率顯著減小(P<0.001)。見圖3。

圖3　整個研究過程中EGFR的變化

3討論

在總的停藥率、不良事件發(fā)生率、藥物不良反應和因藥物不良反應而停藥率方面，奧美沙坦聯合CCB低于沙坦+利尿奧美劑組。相比之下，奧美沙坦+CCB組停藥率明顯較奧美沙坦+利尿藥組低(P<0.001)。已有CCB和利尿類藥物，對亞洲人群的高血壓的治療效果雙盲試驗中顯示，CCB組204例患者中的6例和利尿類藥物組210例患者中的9例因不良事件的發(fā)生而停止藥物治療[6]。

奧美沙坦+利尿藥組與奧美沙坦+CCB組相比，生化檢查示尿素升高、肌酐升高、血清鈉減低；但奧美沙坦+CCB組比奧美沙坦+利尿藥組相比骨折的不良事件要高。奧美沙坦+利尿藥組骨折發(fā)生率低，可能與噻嗪類利尿藥能降低尿鈣和對骨代謝的影響有關，即使給予低劑量利尿藥治療，血清尿酸升高也無法避免，在聯合治療研究與氫氯噻嗪(12.5 mg)和ARB(氯沙坦)8周后，盡管氯沙坦有促尿酸排泄作用，但血尿酸水平仍明顯升高[7-9]。因此，用噻嗪類利尿藥與任何類型的ARB聯合不能避免尿酸增加。且研究表明，血尿酸水平是心血管事件的預測因子[10]。腎小球濾過率的顯著減少，可能有兩方面原因：(1)使用奧美沙坦；(2)應用利尿藥早期使有效循環(huán)血量減少。噻嗪類利尿藥的使用劑量和血清鉀、血糖、尿酸的變化密切相關[6]，但奧美沙坦聯合CCB組與奧美沙坦+利尿藥相比在低鉀血癥發(fā)生率無顯著差異。奧美沙坦聯合小劑量噻嗪類利尿藥并不增加新發(fā)糖尿病的風險，從噻嗪類利尿藥聯合血管緊張素轉換酶(ACE)或ARB進行降壓治療在臨床上廣泛使用來看，新發(fā)糖尿病的風險與β受體阻滯劑或其他降壓藥物相比還低。

4參考文獻

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(收稿2015-06-23)

【中圖分類號】R544.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)15-0026-03