低分子肝素聯合中藥預防髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成臨床療效Meta分析

王峰 王植榮 王慶凱 楊寶剛 高秀榮 劉芳茹

摘要：目的 系統評價低分子肝素聯合中藥預防髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成的臨床療效。方法 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、Embase、PubMed中2005年6月-2015年6月低分子肝素聯合中藥預防髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成的臨床隨機對照試驗相關文獻，按照Cochrane偏倚風險評價標準對納入文獻進行質量評價，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入17篇文獻，受試者1542例。Meta分析結果顯示：與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯合中藥組下肢深靜脈血栓的發生率明顯降低[OR=0.37，95%CI（0.26，0.51），Z=5.85，P<0.000 01]，凝血酶原時間明顯延長[MD=4.34，95%CI（4.24，4.45），Z=80.18，P<0.000 01]，活化部分凝血活酶時間明顯延長[MD=6.00，95%CI（5.40，6.60），Z=19.64，P<0.000 01]，纖維蛋白原水平明顯降低[MD=-0.66，95%CI（-0.78，-0.54），Z=10.81，P<0.000 01]，D-二聚體水平明顯降低[MD=-0.05，95%CI（-0.08，-0.02），Z=3.02，P=0.003]，血小板計數差異無統計學意義[MD=-3.63，95%CI（-8.30，1.03），Z=1.53，P=0.13]。結論 低分子肝素聯合中藥可降低髖關節置換術后下肢深靜脈血栓的發生率，但尚需更多大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。

關鍵詞：低分子肝素；中藥；髖關節置換術；下肢深靜脈血栓；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.08.012

中圖分類號：R259.436.3；R2-05 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）08-0042-05

下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）為人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）常見的并發癥，其急性期血栓容易脫落導致肺栓塞，甚至引發猝死，如治療不及時，可影響患肢功能，形成慢性靜脈功能不全綜合征等。相關研究表明，盡管采取了藥物抗凝、物理治療等多種預防措施，THA術后仍存在較高的DVT發生率[1-2]，如何減少術后DVT的發生率仍是目前臨床研究的熱點問題之一。中醫在防治靜脈血栓栓塞方面具有自身優勢，本研究收集近10年來低分子肝素聯合中藥預防THA術后DVT相關文獻，采用Meta分析的方法，系統評價低分子肝素聯合中藥預防THA術后DVT的臨床療效，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、Embase、PubMed中2005年6月-2015年6月低分子肝素聯合中藥預防THA術后DVT的臨床隨機對照試驗相關文獻。檢索語種限定為中、英文，中文檢索詞包括髖關節置換術、下肢深靜脈血栓、低分子肝素、中藥、中成藥、中草藥、中西醫結合，英文檢索詞包括total hip arthroplasty、deep vein thrombosis、deep venous thrombosis、low molecular weight heparin、Chinese herb、integrative medicine。

1.2 納入標準

①低分子肝素聯合中藥預防THA術后DVT的臨床隨機對照試驗研究文獻；②存在明確的診斷標準和療效評價標準；③干預措施：試驗組采用在低分子肝素抗凝治療的基礎上加用中藥治療，對照組僅給予低分子肝素；④結局指標：DVT的發生率、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚體、血小板計數等。

1.3 排除標準

①非臨床隨機對照試驗；②數據不完整或未表明終點結局；③干預措施采用了低分子肝素和中藥之外的其他治療措施；④綜述、病例報道和會議摘要；⑤重復的文獻。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價推薦的“偏倚風險評估”7項條目對文獻進行質量評價。條目包括：①分組是否隨機；②分配方案是否隱藏；③參與者是否采用盲法；④研究結果的評價是否采用盲法；⑤結果數據是否完整；⑥是否為選擇性報告；⑦其他偏倚。由2名研究者對上述7個指標按照低風險、不清楚、高風險3個等級進行評價，若出現分歧通過討論或由第3名研究者評判解決。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用優勢比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）合并效應量，連續變量采用均數差（mean difference，MD）和95%可信區間CI合并效應量。通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質性，若P>0.1且I2<50%，則具有同質性，使用固定效應模型；若P≤0.1且I2≥50%，則存在異質性，需分析異質性的來源，去除異質性，如異質性無法去除，則應用隨機效應模型進行Meta分析，采用倒漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出文獻57篇，均為中文文獻，未檢索到相關英文文獻，按照排除標準，排除非臨床隨機對照試驗、其他干預措施、數據不完整等文獻23篇，最終納入符合標準的文獻17篇，研究基線具有一致性，共計受試者1542例，其中試驗組772例，對照組770例，納入研究的基本資料見表1。

2.2 納入文獻的質量評價

根據Cochrane偏倚風險評估標準對納入的17篇研究文獻進行質量評價，結果顯示，納入的所有研究均提及“隨機”，但只有3個研究提到使用隨機數字表法，其余研究均未提及具體的隨機方法；所有文獻均未提及分配方案是否隱藏，僅有1個研究采用雙盲的實施方法；所有研究未明確報道失訪、退出人數及是否進行了意向性分析，均未討論其他偏倚來源。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 下肢深靜脈血栓形成的發生率比較 納入的17篇文獻均報道了DVT的發生率。Meta分析結果表明，各文獻研究結果間無統計學異質性（P=0.96，I2=0%），故選取固定效應模型。與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯合中藥組DVT的發生率明顯降低[OR=0.37，95%CI（0.26，0.51），Z=5.85，P<0.000 01]，見圖2。漏斗圖分析結果顯示左右不對稱，提示存在發表偏倚的可能性，見圖3。

2.3.2 凝血酶原時間比較 6個研究[3，5，11-13，15]報道了PT水平，異質性檢驗結果為P<0.000 01，I2=99%，分析其異質性的來源與干預措施（低分子肝素采用不同劑量和中藥方劑不同）和干預時間等因素相關。因納入研究較少，故未進行亞組分析，采用隨機效應模型進行分析。結果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯合中藥組PT明顯延長[MD=4.34，95%CI（4.24，4.45），Z=80.18，P<0.000 01]，見圖4。

2.3.3 活化部分凝血活酶時間比較 6個研究[3，5，11-13，15]報道了APTT水平，異質性檢驗結果為P<0.000 01，I2=99%，采用隨機效應模型進行分析，結果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯合中藥組APTT明顯延長[MD=6.00，95%CI（5.40，6.60），Z=19.64，P<0.000 01]，見圖5。

2.3.4 纖維蛋白原水平比較 4個研究[8，11-12，17]報道了FIB水平，異質性檢驗結果為P<0.000 01，I2=98%，采用隨機效應模型進行分析，結果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯合中藥組FIB水平纖維蛋白原水平明顯降低[MD=-0.66，95%CI（-0.78，-0.54），Z=10.81，P<0.000 01]，見圖6。

2.3.5 D-二聚體水平比較 4個研究[3，7，10-11]報道了D-二聚體水平，異質性檢驗結果為P<0.000 01，I2=99%，采用隨機效應模型進行分析，結果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯合中藥組D-二聚體水平明顯降低[MD=-0.05，95%CI（-0.08，-0.02），Z=3.02，P=0.003]，見圖7。

2.3.6 血小板計數比較 5項研究[5，8-9，16，19]報道了血小板計數水平，異質性檢驗結果為P=0.04，I2=61%，采用隨機效應模型進行分析，結果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯合中藥組血小板計數差異無統計學意義[MD=-3.63，95%CI（-8.30，1.03），Z=1.53，P=0.13]，見圖8。

2.3.7 敏感性分析 本研究中逐一排除某研究重新進行Meta分析的結果與排除前比較，改變不明顯，在轉變模型后結果改變也不明顯，表明本研究Meta分析結果穩定可靠。

3 討論

DVT是骨科手術常見的并發癥，尤其多發于THA術后。中醫學在防治DVT方面具有獨特的優勢。DVT屬中醫學“脈痹”“股腫”等范疇。手術及術后臥床等因素損傷患者氣血，“氣為血帥”，氣虛則血行不暢，加之手術致血脈損傷，血溢脈外，離經之血停于體內，以致瘀血阻于絡道。脈絡滯塞不通，不通則痛。絡道阻塞，營血回流受阻，水津外溢，聚而為濕，停滯肌膚則腫。血瘀阻絡，瘀久化熱，故有患肢溫度升高。瘀血結聚，則表淺絡脈顯露。正如《備急千金要方》記載：“久勞，熱氣盛，為濕熱所折，氣結筋中”，“氣血瘀滯則痛，脈道阻塞則腫，久瘀而生熱。”故“濕”“熱”“瘀”為本病的基本病機，而清熱利濕、活血祛瘀則為本病的基本治則。

本研究共納入17篇文獻，共計受試者1542例，療程7～21 d不等。結果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯合中藥組DVT發生率明顯降低，凝血酶原時間明顯延長，活化部分凝血活酶時間明顯延長，FIB水平明顯降低，D-二聚體水平明顯降低，提示中藥與低分子肝素具有協同抗凝作用。安全性方面，2組比較血小板計數差異無統計學意義，表明中藥未增加低分子肝素誘導的血小板減少的發生率。17篇文獻中采用的中藥均以丹參、紅花、川芎、當歸等活血祛瘀藥物為主，輔以黃芪、黨參等補氣行血，或薏苡仁、蒼術、澤瀉等利水滲濕，或黃柏、金銀花等清熱解毒，共奏清熱利濕、活血祛瘀之功。

本研究存在一定局限性，所納入的17篇文獻極少描述具體的隨機分配方法，隨機和隱藏方法不詳，多數研究未提及是否采用盲法，文獻質量不高。且納入的研究療程長短不一，缺乏長期隨訪。另外，“漏斗圖”不對稱分布，提示可能存在發表偏倚。因此，尚需更多大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。

參考文獻：

[1] KIM Y H， KULKARNI S S， PARK J W， et al. Prevalence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism treated with mechanical compression device after total hip arthroplasty[J]. J Arthroplasty， 2015，30（4）：675-680.

[2] WONG K L， DAGUMAN R， LIM K， et al. Incidence of deep vein thrombosis following total hip arthroplasty：a Doppler ultrasonographic study[J]. J Orthop Surg，2011，19（1）：50-53.

[3] 何勇，歐陽桂林，肖漣波.益氣活血化瘀法預防人工髖關節置換術后深靜脈血栓形成效果觀察[J].陜西中醫，2013，34（11）：1498-1499.

[4] 龐智暉，戴雪梅，魏秋實，等.中西結合預防全髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成[J].中國中醫骨傷科雜志，2011，19（2）：22-25.

[5] 張堅強.紅花黃色素注射液合低分子肝素鈣預防髓關節置換術后下肢深靜脈血栓形成臨床觀察[J].湖南中醫雜志，2014，30（5）：71-84.

[6] 方克恒，高曦.通塞脈湯配合低分子肝素預防全髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成的臨床觀察[J].實用中西醫結合臨床，2012，l2（3）：38-40.

[7] 涂澤松，包杭生，馮宗全，等.骨一方聯合低分子肝素對人工全髖關節置換術后深靜脈血栓形成的預防作用[J].廣州中醫藥大學學報，2015， 32（2）：199-203.

[8] 溫鑫柱，方志遠，張凡帆，等.益氣滲濕法對預防髖關節置換患者下肢深靜脈血栓形成的影響[J].現代中醫臨床，2014，21（2）：26-29.

[9] 王小俊，龐智暉，李獻成，等.中西醫結合預防全艦關節置換術后下肢深靜脈血栓形成的臨床研究[J].新中醫，2009，41（1）：57-58.

[10] 王照平，么紅英，韓立民，等.自擬通脈湯預防髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成的療效[J].山西醫藥雜志，2014，43（18）：2194-2196.

[11] 談立明，周細江，辛曉春，等.當歸活血液結合低分子肝素鈣防治人工髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成[J].中醫藥導報，2013，19（4）：54-56.

[12] 阮洪江，張世華.活血復元湯配合低分子肝素鈉預防人工髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成[J].中醫骨傷，2005，18（12）：719-721.

[13] 陳一帆.中西醫結合防治髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成的臨床觀察[J].中醫臨床研究，2013，5（20）：59-60.

[14] 陳俊杰，姚光校，駱峪瀟.脈絡舒通顆粒預防全髖關節置換術后深靜脈血栓的臨床研究[J].中國初級衛生保健，2011，2（6）：124-125.

[15] 陳光友，強勝林，鄧濤.益氣活血通絡湯輔助治療對人工髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成的影響[J].四川中醫，2015，33（3）：80-81.

[16] 陳聯源，張嵩圖，馬伯俊.消腫活血湯配合低分子肝素鈉預防人工髖關節置換術后深靜脈血栓形成[J].中醫正骨，2008，20（1）：11-13.

[17] 韋世杰，梁超明，何建業.自擬化瘀方預防髖關節置換術后深靜脈血栓形成療效觀察[J].中醫藥臨床雜志，2012，24（10）：981-983.

[18] 黃紹賢，李洪韜，譚勇明.丹參注射液聯合低分子肝素預防骨科手術后下肢深靜脈栓塞60例[J].廣西醫學，2009，31（12）：1787-1788.

[19] 黎惠金，肖智青，謝延華，等.丹參多酚酸鹽聯合低分子肝素在預防全髖關節置換術后深靜脈血栓形成中的作用[J].中國中醫骨傷科雜志， 2012，20（7）：27-29.