阿魏酸鈉注射液預防直腸癌術后化療中下肢DVT的相關研究

范國峰，　楊林風，　李　進，　時彥川，　趙海軍

(1.河北醫科大學附屬石家莊平安醫院，　河北　石家莊　050081 2.河北省石家莊市第四醫院，　河北　石家莊　050011)

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阿魏酸鈉注射液預防直腸癌術后化療中下肢DVT的相關研究

范國峰1，楊林風1，李進1，時彥川1，趙海軍2

(1.河北醫科大學附屬石家莊平安醫院，河北石家莊050081 2.河北省石家莊市第四醫院，河北石家莊050011)

【摘要】目的：在直腸癌術后化療中，輔助應用阿魏酸鈉注射液，觀察預防下肢DVT(深靜脈血栓形成)的效果及預防直腸癌復發的作用。方法:選取2008年10月至2010年11月，在腫瘤內科進行化療的直腸癌根治術后患者62例，隨機分為研究組和對照組，每組31例，對照組采用常規化療;研究組在常規化療的基礎上加用阿魏酸鈉注射液治療，治療前后化驗各項凝血指標，并通過彩色多普勒觀察下肢DVT發生的情況，隨訪3年觀察腫瘤標志物的結果及復發的病例。結果:研究組化療前后凝血指標明顯改善，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)；與化療前比較，研究組有3例患者發生DVT，而對照組有12例患者發生DVT，差異有統計學意義(P<0.05)；隨訪3年，研究組僅有1例復發，對照組有4例復發。結論:阿魏酸鈉注射液在直腸癌術后化療中，能夠改善血液高凝狀態并減少DVT的發生，并能預防直腸癌術后復發。

【關鍵詞】直腸癌術后化療；阿魏酸鈉注射液；DVT;凝血指標

盆腔手術，特別是直腸癌根治術，由于對下肢靜脈回流區域軟組織損傷較多，所以術后患者常伴有血液高凝狀態，在輔助化療期間，如果存在持續血液高凝狀態，則容易促進腫瘤細胞的轉移，增加下肢(deep vein thrombosis,深靜脈血栓，DVT)的發生率[1]。而直腸癌手術亦被認為是肺栓塞的常見獲得性危險因素[2]，當患者行直腸癌手術治療時，術后血管栓塞的風險高出非腫瘤人群3倍以上，成為直腸癌術后輔助化療期間，需要特別警惕的并發癥。研究表明，阿魏酸鈉為非肽類ET受體拮抗劑，能抑制丙二醛及血栓素B2的產生[3]，具有抗血小板聚集，舒張血管、改善微循環和血液流變學的功效，所以對預防直腸癌術后化療期間下肢DVT有效，同時其抗腫瘤復發、轉移的作用也逐漸受到重視，報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料:選取2008年10月至2010年11月，在腫瘤內科進行化療的直腸癌根治術后患者62例，其中男性39例，女性23例，按照隨機數字表法分為研究組和對照組，每組31例，研究組平均年齡(58.22±12.31)歲，男性19例，女性12例，均為直腸癌分期Ⅱ～Ⅲ期患者；對照組平均年齡(58.39±12.08)歲，男性20例，女性11例，均為直腸癌分期Ⅱ～Ⅲ期患者；兩組患者的年齡、性別構成、病情程度比較，誤差無統計學意義P>0.05?；颊呋熐熬Ｒ幮胁噬暥嗥绽諜z查，無下肢DVT，且均沒有近期使用影響血小板、凝血系統、纖溶系統和抗凝系統的有關藥物。研究組和對照組各有2例高血壓Ⅱ期患者，無糖尿病患者。兩組患者血紅蛋白均>100g/L，心肺肝腎功能各項指標無異常。

1.2治療方法:對照組患者使用常規術后輔助化療方案[4][FOLFOX-4化療，靜脈滴注亞葉酸鈣(北京雙鷺藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20043775，規格：100mg)200mg/m2d1～d2，5-氟尿嘧啶(天津金耀藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H12020959，規格：10mL:0.25g)5～7U:400mg/m2d1～d2，靜推600mg/m2civ22h,d1～d2奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20000337，規格：50mg)85mg/m2d1，2周1療程，共6個療程]；研究組在對照組基礎上加用阿魏酸鈉注射液0.3克(河北國金藥業有限責任公司生產，國藥準字H20055409，規格:每支5mL:0.1g)，加入5%葡萄糖注射液250mL中靜脈滴注，每個療程10d，隨化療方案同時進行。

1.3觀察指標

1.3.1凝血指標檢測：化療前抽患者外周靜脈血常規監測PT(血漿凝血酶原時間)、APTT(活化部分凝血活酶時間)、TT(血漿凝血酶時間)、FIB(纖維蛋白原)，化療結束后再次化驗上述指標，監測儀器和試劑采用美國IL公司的ACL-200型全自動血凝分析儀及配套試劑，PT-FIB批號425985、APTT批號928953、TT批號627055。

1.3.2DVT觀察：化療期間觀察患者下肢臨床表現及體征，并通過彩色多普勒會診，符合以下和或者和的情況視為發生了DVT:出現下肢疼痛、酸脹等不適；出現下肢腫脹、淺表靜脈曲張、皮膚色澤改變；經過2名高年資彩超醫師會診，確認下肢靜脈血管內有血栓形成。

1.3.3對直腸癌復發、轉移的判斷：檢查血液腫瘤學標準物CEA≧25ng/L，動態常規檢查胸部拍片出現新的肺結節，動態肝膽胰脾彩超檢查出現疑是轉移結節。

2結果

2.1研究組和對照組凝血指標的比較：研究組和對照組化療前各指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，研究組化療后PT、APTT、TT時間延長，FIB減少，與對照組比較差異有統計學意義P<0.05。見表1。

表1　研究組和對照組凝血指標化療前后的比較

注：研究組VS對照組P<0.05

2.2研究組和對照組DVT發生率：化療期間研究組發生DVT發生率與對照組比較，差異有統計學意義。見表2。

表2　研究組和對照組DVT發生率比較

2.3研究組和對照組直腸癌復發、轉移發生率比較：隨訪3年，研究組復發與轉移發生率與對照組比較，差異有統計學意義。見表3。

表3　研究組和對照組DVT發生率比較

2.4不良反應：毒副作用：阿魏酸鈉應用安全，未見明顯不良反應。

3討論

血流淤滯、靜脈血管壁損傷和血液高凝狀態是靜脈血栓形成的基本因素，直腸癌根治術后容易并發DVT，其誘發因素包括術前、術中、術后多方面，術前患者存在高脂血癥、下肢靜脈炎等是血栓形成的高危因素，而惡性腫瘤本身也具有促凝活性，直腸癌細胞在血液中可以分泌組織因子、促凝蛋白及因子V，手術過程刺激直腸癌細胞分泌并激活凝血系統。手術時間長、腹腔鏡氣腹、下肢截石位均會影響下肢靜脈回流，成為下肢DVT的發生的潛在因素。在盆腔內操作刺激髂血管、清掃淋巴結時破壞回流血管也會導致下肢血液循環不通暢。如果術中輸血也增加了血液粘稠度，如果腹腔鏡手術則殘留的氣體吸收也形成了血栓的誘因。直腸癌根治術后應用止血藥、臥床時間長、腹帶加壓、盆腔引流物壓迫和刺激等，都是導致下肢DVT的誘因。根據動物實驗研究數據[5]，惡性腫瘤總是激活凝血系統，擴散到血液中的腫瘤細胞，促發機體處于高凝狀態，增加DVT發生率，并發肺栓塞。因此，機體處于高凝狀態時，也是癌細胞容易擴散和轉移的高危因素。通過對腫瘤細胞誘導血管生成的實驗研究可以知道，腫瘤細胞在血液高凝狀態下，更容易形成瘤細胞栓子，促發腫瘤細胞生長、浸潤、轉移。而腫瘤的快速生長也進一步促進了機體凝血機制的活躍，直腸癌患者接受手術治療后，下肢DVT發生的幾率遠遠高于非惡性腫瘤。雖然目前的手術技術已經大大進步了，而且腹腔鏡根治也逐漸普及，但手術對盆腔組織的破壞，血管內皮受到刺激被傷害，這些因素均會誘發下肢DVT的形成。

阿魏酸鈉是臨床上廣泛用于冠心病、腦血管病、脈管炎、白細胞和血小板減少癥等疾病的治療藥物。該藥藥理作用十分廣泛，已證明其具有拮抗內皮素、抗氧化和清除自由基、抑制血栓形成、抗血小板活性等作用。阿魏酸鈉為非鈦類內皮素受體拮抗劑，能有效縮小高膽固醇沉積形成的動脈粥樣硬化斑塊面積，減輕高脂血癥對血管內皮的損傷。藥理學研究提示，阿魏酸鈉可降低血清甘油三脂水平，促進血管內皮細胞分泌NO，改變惡性腫瘤細胞因子的表達，從而起到松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集、抗凝血、改善血流變的作用，因而對直腸癌手術中或手術后血管平滑肌的松弛，抗血液循環內血小板的聚集，抑制高凝狀態的發生都有明確的效果。通過阿魏酸鈉對腫瘤壞死因子誘導人臍靜脈內皮細胞NOS基因表達的影響的研究表明，阿魏酸鈉具有抗氧化作用，增加NO分泌保護血管內皮細胞，抑制炎癥反應，從而可以降低下肢DVT的發生。

阿魏酸鈉在活血化瘀的同時，也能抑制腫瘤細胞的生長。實驗觀察阿魏酸鈉注射液對人乳腺癌MCF-7細胞生長的抑制效果表明，阿魏酸鈉注射液可抑制MCF-7細胞的增殖，抑制腫瘤新生血管的生成，誘導腫瘤細胞凋亡。此外，阿魏酸鈉抑制腫瘤血管VEGF(血管內皮生長因子)的表達，從而可提高化療和放療的效果，對改善腫瘤患者的生存質量有很大意義。阿魏酸鈉對小鼠H22肝癌生長的抑制作用研究證實[10]，阿魏酸鈉對血管內皮生長因子mRNA轉錄有抑制作用，可顯著抑制小鼠H22腫瘤的生長及血管生成。中醫用于抗腫瘤的阿魏酸鈉又名燈盞花素，具有散寒解表、祛風除濕、活絡止痛、消積等，其活血化瘀作用不僅預防下肢DVT的發生，而且介導腫瘤細胞發生“自殺”式凋亡。

【參考文獻】

[1]吳倩，陳宏林，徐旭娟.惡性腫瘤相關血栓形成風險評估的研究進展[J].中國全科醫學，2012，15(10)：3445～3447.

[2]石建平，趙夢華，劉吉祥.癌癥患者靜脈血栓栓塞癥的預防進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(9):1931～1932.

[3]Garg S, Serruys PW. Coronary StentsCurrent Status[J].Journal of the American College of Cardiology 2010;56: S1～S42.

[4]周俊翔，余文韜，徐珽，等.XELOX方案與FOLFOX方案治療轉移性結直腸癌的系統評價[J].中國藥房，2012，23(14)：1295～1296.

[5]歐雙余，葉作東.晚期惡性腫瘤患者凝血指標檢測的臨床意義[J].世界最新醫學信息文摘，2015，15(39)：115～116.

[6]陳偉海，徐曉玉，胡益勇，等.阿魏酸鈉對小鼠H22肝癌生長的抑制作用及其機制研究[J].北京中醫藥大學學報，2006，29(10)：690～692.

【基金項目】河北省科技廳2012科技計劃支撐項目，(編號：10276183)

【通訊作者】趙海軍

【文章編號】1006-6233(2016)06-0963-03

【文獻標識碼】A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.06.030