孕前系統(tǒng)化管理和干預(yù)治療對(duì)改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠結(jié)局的影響

季寒冰，　蔣洪波，　劉　平，　馬成斌,　蔡蓓珺

(上海市長(zhǎng)寧區(qū)婦幼保健院，　上海　長(zhǎng)寧區(qū)　200081)

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孕前系統(tǒng)化管理和干預(yù)治療對(duì)改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠結(jié)局的影響

季寒冰，蔣洪波，劉平，馬成斌,蔡蓓珺

(上海市長(zhǎng)寧區(qū)婦幼保健院，上海長(zhǎng)寧區(qū)200081)

【摘要】目的：探索復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的事前系統(tǒng)化管理，研究孕前管理和干預(yù)治療包括病因檢測(cè)、項(xiàng)目篩選和流程的合理性比對(duì)改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠結(jié)局的影響。方法：將2013年10月至2015年10月在上海市長(zhǎng)寧區(qū)婦幼保健院就診的327例發(fā)生自然流產(chǎn)，流產(chǎn)次數(shù)達(dá)到復(fù)發(fā)性流產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的患者組成試驗(yàn)組,納入復(fù)發(fā)性流產(chǎn)信息軟件管理系統(tǒng)，均于流產(chǎn)后一周內(nèi)進(jìn)行病因檢測(cè),明確病因后進(jìn)行干預(yù)治療和動(dòng)態(tài)隨訪。同時(shí)在我院計(jì)劃生育科就診的2年期間首次就診、無(wú)治療要求或不愿進(jìn)行治療的稽留流產(chǎn)患者274例，其流產(chǎn)次數(shù)符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)作為對(duì)照組，監(jiān)測(cè)其在2年間的再次妊娠成功率。結(jié)果：試驗(yàn)組進(jìn)入孕前干預(yù)治療304例，孕前治療后成功妊娠249例，治療成功率(再次妊娠率)76.14%，對(duì)照組未經(jīng)孕前干預(yù)治療，129例成功再次自然妊娠，再次妊娠率47.08%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；試驗(yàn)組經(jīng)過干預(yù)治療再次妊娠時(shí)間和對(duì)照組再次妊娠時(shí)間相比,兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的事前管理和系統(tǒng)化干預(yù)，將管理關(guān)口前移，明顯提高再次妊娠成功率，縮短治療時(shí)間，合理安排治療節(jié)奏，降低患者醫(yī)療費(fèi)用，對(duì)提高治愈率有顯著意義。

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性流產(chǎn);體系化管理;孕前干預(yù);妊娠結(jié)局

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的非自愿流產(chǎn),孕齡期婦女發(fā)病率1%～3%，間隔有活產(chǎn)史的2次或2次以上自然流產(chǎn)也屬RSA[1]。RSA病因復(fù)雜，主要包括遺傳因素、感染因素、子宮解剖異常、內(nèi)分泌異常、血栓前狀態(tài)、免疫功能失調(diào)等。除此之外,仍有少數(shù)病因不明,發(fā)病率約5%～10%,稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)URSA，更有學(xué)者研究統(tǒng)計(jì)認(rèn)為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)URSA發(fā)病率高達(dá)40%[2]。本文探索復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的事前管理，將管理關(guān)口前移，同時(shí)系統(tǒng)化操作，對(duì)事前干預(yù)檢查的流程、項(xiàng)目進(jìn)行比對(duì)，希望在降低醫(yī)療費(fèi)用，提高治愈率上提供一定參考。

1資料與方法

1.1臨床資料:將2013年10月至2015年10月在上海市長(zhǎng)寧區(qū)婦幼保健院就診的327例發(fā)生自然流產(chǎn)，流產(chǎn)次數(shù)達(dá)到復(fù)發(fā)性流產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的患者組成試驗(yàn)組,納入復(fù)發(fā)性流產(chǎn)信息軟件管理系統(tǒng)，均于流產(chǎn)后一周內(nèi)進(jìn)行病因檢測(cè),明確病因后進(jìn)行干預(yù)治療和動(dòng)態(tài)隨訪。試驗(yàn)組年齡20～41歲；同時(shí)與我院計(jì)劃生育科展開合作，選取該科274例在2年期間首次來(lái)院就診，無(wú)治療要求或不愿進(jìn)行治療的稽留流產(chǎn)患者，其流產(chǎn)次數(shù)符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，2年期間亦未在任何其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療，將其作為對(duì)照組，監(jiān)測(cè)兩組在2年間的再次妊娠成功率(僅監(jiān)測(cè)至早孕期滿)。對(duì)照組年齡22～45歲。

1.2方法

1.2.1病因檢查：將試驗(yàn)組所有病例納入復(fù)發(fā)性流產(chǎn)信息軟件管理系統(tǒng)，進(jìn)入評(píng)估流程。結(jié)合患者及配偶年齡、月經(jīng)史、婚史、生育史在流產(chǎn)后一周內(nèi)即進(jìn)行全面系統(tǒng)病因?qū)W檢查，包括婦科檢查、B超、夫妻雙方染色體、胎兒染色體檢測(cè)、亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFRC667T位點(diǎn)測(cè)定、同型半胱氨酸、D-Ⅱ聚體、免疫抗體檢測(cè)：主要有抗磷脂抗體(APL)包括抗心磷脂抗體(ACL)和狼瘡樣抗凝物(LAC)、抗核抗體(ANA)、抗核可抽提抗原抗體(抗ENA)抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗甲狀腺抗體、抗孕激素抗體、抗DNA抗體、抗精子抗體(AsAb)、抗血小板抗體、人類白細(xì)胞相容性抗體(HLA)、封閉抗體(BA)。對(duì)擬診子宮解剖異常的患者一月后行HSG(子宮輸卵管碘油造影)、宮腔鏡。對(duì)有ABO母兒血型不合可能的患者增加血清IgG抗A、抗B效價(jià)檢測(cè)；對(duì)于RH(D)血型不合可能的患者增加血清IgG抗-D抗體效價(jià)檢測(cè)。對(duì)于有月經(jīng)異常的患者流產(chǎn)一月恢復(fù)月經(jīng)后進(jìn)行內(nèi)分泌測(cè)定包括甲狀腺功能、血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)、性激素測(cè)定、胰島素抵抗因子(IR)。

1.2.2跟進(jìn)干預(yù)治療：①對(duì)于檢測(cè)結(jié)果為生殖道畸形的患者則在流產(chǎn)下一個(gè)月經(jīng)周期進(jìn)行宮腔鏡下畸形矯正手術(shù)或?qū)m腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)并隨訪3月；確認(rèn)為宮腔粘連者檢查的次月行宮腔鏡下宮腔粘連分解術(shù)(OHA)并放置宮內(nèi)節(jié)育器3月并補(bǔ)充雌孕激素周期治療,以促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)；確認(rèn)為宮頸機(jī)能不全的患者則在孕后(中孕期)行宮頸環(huán)扎術(shù)；②對(duì)于確診內(nèi)分泌因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者分別對(duì)癥治療，包括黃體功能不全者用克羅米芬或HMG誘發(fā)排卵；PCOS者達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍降雄調(diào)整月經(jīng)周期3月后促排卵治療；配合內(nèi)科積極治療甲狀腺功能亢進(jìn)或低下、高泌乳素血癥、糖尿病。③明確為同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者和不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中的主要呈現(xiàn)為封閉抗體缺乏的人群，用白細(xì)胞免疫療法進(jìn)行治療，刺激RSA患者產(chǎn)生足夠的封閉抗體；明確為自身免疫病型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者結(jié)合不同的實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性檢查指標(biāo)進(jìn)行治療。④確定為凝血功能異常的獲得性血栓前狀態(tài)患者，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠在妊娠早期即開始運(yùn)用低分子肝素(LMWH)單獨(dú)用藥或聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行治療。

1.2.3動(dòng)態(tài)隨訪:隨訪至2015年10月，方法包括：電話、電子郵件、門診隨訪。包括以下隨診內(nèi)容：①用藥情況:用藥名稱、劑量用藥時(shí)間、藥物副作用。②生育咨詢和治療。

表1　不同流產(chǎn)次數(shù)的患者再次妊娠成功情況比較

表2　不同流產(chǎn)次數(shù)患者孕前干預(yù)治療時(shí)間及再次妊娠時(shí)間比較

表3　試驗(yàn)組接受治療的患者的病因分布療效及失訪情況

表4　試驗(yàn)組不同病因的患者孕前干預(yù)

2結(jié)果

2.1連續(xù)發(fā)生2次及2次以上早期自然流產(chǎn)患者總數(shù)601例。試驗(yàn)組327例，對(duì)照組274例。均按照流產(chǎn)次數(shù)分為3個(gè)亞組，分別為:2次流產(chǎn)組、3次流產(chǎn)組、4次及以上流產(chǎn)組。試驗(yàn)組進(jìn)入孕前干預(yù)治療304例，失訪23例，孕前治療后成功妊娠249例，治療成功率(再次妊娠率)81.91%，對(duì)照組失訪36例，238例未經(jīng)孕前干預(yù)治療，129例成功再次自然妊娠，再次妊娠率47.08%(其中3次流產(chǎn)組再次妊娠率14.81%；4次及以上流產(chǎn)組再次妊娠率0)，兩組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2試驗(yàn)組再次妊娠時(shí)間2次流產(chǎn)組6.47±0.66月，3次流產(chǎn)組7.42±0.33月，4次及以上流產(chǎn)組7.23±0.47月；對(duì)照組再次妊娠時(shí)間2次流產(chǎn)組9.43±3.54月，3次流產(chǎn)組11.59±2.16，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3試驗(yàn)組中的遺傳因素亞組16例患者，15例系染色體異常(1例失訪)，僅2例轉(zhuǎn)至外院依靠輔助生殖技術(shù)受孕成功，治療成功率僅12.5%遠(yuǎn)低于其他組。

2.4試驗(yàn)組中的感染因素分組進(jìn)入干預(yù)治療的13例，均為非生殖道感染引起嚴(yán)重感染導(dǎo)致的菌血癥或者病毒血癥導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，在流產(chǎn)當(dāng)時(shí)即進(jìn)行針對(duì)病因?qū)ΠY治療，13例在治療后全部成功妊娠，再次妊娠成功率100%。

3討論

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的病因及相關(guān)因素十分復(fù)雜,近年來(lái)伴隨著各項(xiàng)研究的深入，尤其是基礎(chǔ)免疫學(xué)及免疫遺傳學(xué)的研究，越來(lái)越多的免疫和分子生物相關(guān)因素被發(fā)現(xiàn)與之關(guān)聯(lián)，越來(lái)越多的治療手段圍繞了母胎免疫調(diào)節(jié)展開。不能回避的是隨著研究的細(xì)化，加上不同原因所致的RSA的治療的復(fù)雜性，以及患者生育要求的迫切性，難免存在過度檢查和治療的現(xiàn)象，部分開展的檢查沒有充分的循證證據(jù)，從而造成患者醫(yī)療費(fèi)用高昂，存在一定程度的浪費(fèi)。

那么不同原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn),尤其是早期流產(chǎn),在臨床表現(xiàn)上缺乏特異性，唯一可依靠的病因篩查手段就是各種輔助檢查，不少患者其發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)可能同時(shí)存在多種原因，那么我們針對(duì)病因檢測(cè)的檢查項(xiàng)目要盡可能覆蓋相關(guān)因素[3]。如在檢查病因不明確或者檢測(cè)項(xiàng)目不全的情況下倉(cāng)促進(jìn)行治療,最后因遺漏其它相關(guān)因素的處理,導(dǎo)致再次流產(chǎn)，不僅造成患者經(jīng)濟(jì)上損失，同時(shí)精神備受挫折從而失去很好的配合度和再次懷孕的信心。所以協(xié)調(diào)和統(tǒng)一檢查治療的覆蓋完整性同時(shí)又避免過度醫(yī)療現(xiàn)象，就顯得尤為重要。本課題組結(jié)合多年經(jīng)驗(yàn)累積以及自身實(shí)驗(yàn)條件，選擇了經(jīng)過長(zhǎng)期實(shí)踐驗(yàn)證并達(dá)成共識(shí)獲得業(yè)界認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床檢查項(xiàng)目共27項(xiàng)納入管理系統(tǒng)，作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，包括夫妻雙方染色體、胎兒染色體檢測(cè)、亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFRC667T位點(diǎn)測(cè)定、同型半胱氨酸、D-Ⅱ聚體、抗磷脂抗體(APL)(抗心磷脂抗體(ACL)和狼瘡樣抗凝物(LAC))、抗核抗體(ANA)、抗核可抽提抗原抗體(抗ENA)抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗甲狀腺抗體、抗孕激素抗體、抗DNA抗體、抗精子抗體(AsAb)、抗血小板抗體、人類白細(xì)胞相容性抗體(HLA)、封閉抗體(BA)、血清IgG抗A、抗B效價(jià)檢測(cè)(IgG抗-D抗體效價(jià)檢測(cè))、甲狀腺功能、血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)、性激素測(cè)定、胰島素抵抗因子(IR)以及B超、HSG(子宮輸卵管碘油造影)、宮腔鏡。同時(shí)剔除了包括凝血因子FactorⅤLeiden(FⅤL)，凝血因子Ⅷ，抗凝血酶、蛋白C等遺傳性血栓性疾病因子檢查、外周血NK細(xì)胞或者子宮內(nèi)膜NK細(xì)胞、TNF-a，IL-1B，IFN，IL-6或IL-10等細(xì)胞因子、弓形體病，風(fēng)疹病毒，巨細(xì)胞病毒，皰疹病毒檢測(cè)(TORCH)等可能與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，但是缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)和詢證證據(jù)，尚處于研究中、存在一定爭(zhēng)議或者尚未獲得業(yè)界一致肯定的檢查項(xiàng)目，或者僅在存在既往史或家族史等高危因素的人群之中進(jìn)行檢測(cè)，而不作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，這樣既控制檢查成本又顧及忌覆蓋病因的完整性，從本課題研究的兩組的再次妊娠結(jié)局比較結(jié)果，支持上述常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目基本可以較為完整地發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制，有力地佐證了本系統(tǒng)的合理性。

將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在發(fā)生2次(以上)流產(chǎn)后立即納入系統(tǒng)管理，系統(tǒng)病因檢查并逐級(jí)干預(yù)，重要意義在于后者。以抗磷脂抗體綜合征治療改善凝血功能降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率的治療為例，抗磷脂抗體形成是導(dǎo)致獲得性血栓前狀態(tài)的主要原因，不管凝血、纖溶等檢測(cè)指標(biāo)是否有異常,在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女都應(yīng)該在孕前進(jìn)行治療,盡可能在抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰以后再受孕[4]。所以復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療關(guān)鍵時(shí)間不在孕時(shí)(早期)而在孕前，其管理必須在事前，管理關(guān)口必須前移，為患者下一次妊娠打好基礎(chǔ)。本研究課題數(shù)據(jù)顯示將患者在發(fā)生2次(以上)流產(chǎn)后立即納入系統(tǒng)管理，把握治療前的適應(yīng)證，制定個(gè)性化治療方案，精細(xì)化治療的各個(gè)環(huán)節(jié)，完善監(jiān)督、記錄及規(guī)范操作，不僅明顯提高再次妊娠率，同時(shí)可以大大縮短治療時(shí)間(最長(zhǎng)的試驗(yàn)組中免疫因素治療組成功干預(yù)的時(shí)間也僅6.55±0.48月)，降低治療成本，保證治療的有效性。

【參考文獻(xiàn)】

[1]McNamee K，Dawood F，F(xiàn)arquharson R． Recurrent miscarriage and thrombophilia: an update[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2012，24(4):229～234.

[2]De Jong PG，Goddijn M，Middeldorp S． Testing for inherited thrombophilia in recurrent miscarriage[J].Semin Reprod Med， 2011，29(6):540～547.

[3]Barber JC，Cockwell AE，Grant E，et al． Is karyotyping couples experiencing recurrent miscarriage worth the cost[J].BJOG， 2010，117(7):885～888.

[4]Ziakas PD，Pavlou M，Voulgarelis M． Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis[J].Obstet Gynecol，2010，115(6):1256～1262.

【基金項(xiàng)目】上海市衛(wèi)計(jì)委科研課題基金，(編號(hào):20130156)

【通訊作者】蔡蓓珺，Email：drill-2008@163.com

【文章編號(hào)】1006-6233(2016)06-0916-05

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.06.013

The Impact on the Pre-pregnancy Systematic Management and Intervention Treating for Improving Pregnancy Outcomes of Recurrent Spontaneous Abortion

JIHanbing,JIANGHongbo,LIUPing,etal

(ShanghaiChangningMaternalandChildHealthHospital,ShanghaiChangningDistrict200081,China)

【Abstract】Objective: To explore the pre-pregnancy systematic management of recurrent spontaneous abortion, research on the effect of the pre-pregnancy management and intervention treatment include the etiology detection,project selection and reasonable processes on improving pregnancy outcomes of recurrent spontaneous abortion. Methods: 327 patients with the numbers of abortion up to the standard of recurrent spontaneous abortion who reached hospital for treatment during the period from October 2013 to October 2015 in Shanghai Changning Maternal and Child Health Hospital were included in the test group and the software of information management system. All of them were performed to detect the cause of abortion within a week and then were given the intervention treatment and follow-up examination. 274 women of missed abortion who had no treatment requirements or been unwilling to treatment of patients with were included in the control group. The success rate of repregnancy had been monitored in 2 years. Results: 304 patients in the test group were prior intervened and then 249 were pregnant, the success rate of repregnancy is 76.14%.129 women in the control group who had not been treated were pregnant, the success rate of repregnancy is 47.08%, There was statistically significant difference between two groups. Conclusion: The pre-pregnancy systematic management and intervention treatment of recurrent spontaneous abortion significantly increased the success rate of pregnancy, shortened treatment and reduced care costs.

【Key words】Recurrent spontaneous abortion;Systematic management;Pre-pregnancy intervention;Pregnancy outcome