臨床藥師參與治療1例馬爾尼菲青霉菌肺部感染

顧永麗+葉曉芬+金美玲+蔡映云+呂遷洲

摘 要 1例63歲中老年男性因“咳嗽、發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大1月余”入院，根據(jù)淋巴結(jié)穿刺的病理結(jié)果確診為馬爾尼菲青霉菌肺部感染。患者病情嚴(yán)重，感染累及心臟，全身炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈。確診后立即給予伊曲康唑注射液抗真菌治療，但在治療的第19天，醫(yī)生將伊曲康唑注射液改為伊曲康唑膠囊序貫治療，臨床藥師考慮到患者此時的病情尚不穩(wěn)定且伊曲康唑口服膠囊的生物利用度低，其血藥濃度達(dá)不到有效抗菌濃度，建議繼續(xù)使用伊曲康唑注射液控制病情，待患者病情穩(wěn)定后可考慮給予生物利用度較高的伊曲康唑口服溶液序貫治療。臨床醫(yī)生采納臨床藥師的意見，繼續(xù)給予伊曲康唑注射液治療，1周后患者病情相對穩(wěn)定，予以出院。3周后患者門診隨訪，病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，且無藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

關(guān)鍵詞 馬爾尼菲青霉菌 伊曲康唑 臨床藥師

中圖分類號：R519 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）13-0071-02

Treatment of pulmonary infection with Penicillium marneffei involved by clinical pharmacist： 1 case report

GU Yongli1*， YE Xiaofen2**， JIN Meiling3， CAI Yingyun4， LV Qianzhou2（1. The Ministry of Health Clinical Pharmacists Training Base， Zhongshan Hospital， Fudan University； 2. Pharmaceutical Preparation Section， Zhongshan Hospital， Fudan University； 3. Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University； 4. Senile Disease Section， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 63-year-old man was hospitalized due to cough， fever and swollen lymph nodes for more than a month. According to the results of pathological lymph node biopsy， lung infection with Penicillium marneffei was clearly diagnosed. The pathogenic condition was serious with strong systemic inflammatory response and the infection was involved in his heart. Antifungal therapy with itraconazole injection was immediately administered. However， in the 19th day of treatment， the clinician replaced itraconazole injection with itraconazole capsules for sequential treatment. Considering the patients condition and the low bioavailability of itraconazole oral capsule， clinical pharmacist suggested that the patient should continue itraconazole intravenous injection to control the disease and switch to itraconazole oral solution for sequential treatment after the patient condition was stable. The clinician adopted this suggestion and continued itraconazole intravenous injection. A week later， the patients condition was relatively stable and discharged. Three weeks later， the patient followed up in the outpatient and his condition was further improved without adverse drug reactions.

KEY WORDS Penicillium marneffei； itraconazole； clinical pharmacist

馬爾尼菲青霉菌（PM）是一種侵犯全身多器官的條件致病性真菌，馬爾尼菲青霉病（PSM）是由PM感染引起的一種罕見的致死性真菌病。PSM多繼發(fā)于艾滋病、血液惡性腫瘤、糖尿病、結(jié)核病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、器官移植受者或有糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物用藥史的患者，為艾滋病患者重要的死因之一[1]。本文就1例免疫功能正常者馬爾尼菲青霉菌肺部感染的抗真菌治療進(jìn)行討論。

1 病史摘要

患者，男性，63歲。身高172 cm，體重76 kg。因“咳嗽、發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大1月余”入院。 患者1月余前無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動在38～38.5 ℃，發(fā)熱前無明顯畏寒、寒戰(zhàn)。伴咳嗽、咳白色泡沫痰，量較多。夜間盜汗，兩側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大伴觸痛，無咯血、胸痛、氣急等不適。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予靜脈滴注頭孢類等藥物治療1個月，效果不佳。患者有糖尿病史10余年，目前用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優(yōu)泌林30 R：早14 U/晚12 U，皮下注射），阿卡波糖（50 mg，tid，口服）降糖治療，血糖控制不佳，波動較大。無其他基礎(chǔ)疾病及食物藥物過敏史。自起病以來患者神清，精神尚可，食納、睡眠欠佳，二便如常，體重減輕5 kg。遂至我院門診就診。查體： T：36.8 ℃，P：102次/min，R：20次/min，BP：122/73 mmHg。右鎖骨上可捫及2 cm×2 cm腫塊，質(zhì)韌，較固定。胸廓無畸形，雙肺叩診清音，聽診呼吸音清。查血常規(guī)：WBC：8.3×109/L，N%：71.5%；C反應(yīng)蛋白（CRP）130.2 mg/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）72 mm/H。以“淋巴結(jié)腫大待查”收入病房。

入院后行輔助檢查。痰培養(yǎng)：馬爾尼菲青霉菌（+）；淋巴結(jié)穿刺病理示：穿刺組織內(nèi)見較多組織細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，組織細(xì)胞內(nèi)見較多PAS染色陽性空泡樣物，考慮真菌感染，傾向馬爾尼菲青霉菌感染；胸部X線：兩肺滲出伴兩側(cè)少量胸腔積液，心影增大；心臟彩超：心包腔內(nèi)中等量至大量積液。

患者明確診斷為馬爾尼菲青霉病菌病。確診后即給予靜脈伊曲康唑注射液抗真菌治療，給藥方法為：前48 h給予負(fù)荷劑量，200 mg，ivgtt，q12 h；隨后給予200 mg，ivgtt，qd維持治療。因患者病情嚴(yán)重，已累及心臟，并出現(xiàn)喘息，心率加快，血壓升高等情況，考慮全身炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，并存在心衰，故予以呋塞米（20 mg，iv）利尿、去乙酰毛花苷（0.4 mg，iv）減慢心率，硝酸甘油（10 mg，ivgtt）增加心肌氧供，那屈肝素鈣（4 100 IU，sc）抗凝等對癥治療，同時給予甲潑尼龍（40 mg，iv）抗炎治療。經(jīng)上述治療后，患者炎癥指標(biāo)（WBC、N%、CRP、ESR、PCT）逐漸下降，心功能（pro-BNP）及肝功能（ALT）亦逐漸改善。但在抗真菌治療的第19天，醫(yī)生將靜脈伊曲康唑改為伊曲康唑膠囊200 mg，po，bid，隨后患者炎癥指標(biāo)（ESR、CRP）及心功能指標(biāo)（BNP）均有所回升，考慮可能為伊曲康唑口服膠囊生物利用度低，在體內(nèi)不能達(dá)到有效的血藥濃度所致。

患者入院后主要的實(shí)驗室檢查指標(biāo)變化見表1。

2 藥師分析與建議

患者入院時伴有貧血、發(fā)熱、多發(fā)淋巴結(jié)腫大、心衰等全身癥狀，屬于重度馬爾尼菲青霉菌感染，第44版熱病[2]及《肺真菌病診斷和治療專家共識》[3]指出，對于中重度感染的患者，推薦靜脈給予兩性霉素B 0.5～1.0 mg/（kg·d） 2周后，接著口服伊曲康唑400 mg/d×10周，然后200 mg/d鞏固治療防止復(fù)發(fā)。雖然兩性霉素B為治療馬爾尼菲青霉菌感染的首選藥物，但該藥不良反應(yīng)多，耐受性差，考慮到患者目前的全身狀況差，無法耐受其不良反應(yīng)。同時，兩性霉素B只有靜脈制劑，必須在醫(yī)院密切監(jiān)護(hù)下靜脈滴注，使用不便。而且其脂質(zhì)體的價格很高，醫(yī)保不能支付，患者需要使用的療程較長，而該患者的經(jīng)濟(jì)狀況相對較差。此時醫(yī)生選用不良反應(yīng)相對較少，抗真菌效果尚可，且價格較低的伊曲康唑是合理的 [4-5]。

在靜脈使用伊曲康唑抗真菌治療的第19天，醫(yī)生將其改為口服膠囊，200 mg，po，bid。臨床藥師認(rèn)為此治療藥物調(diào)整欠合理，分析如下：雖然在抗真菌治療的第19天，患者咳嗽、發(fā)熱等癥狀及炎癥指標(biāo)（WBC、N%、CRP、ESR）已有所好轉(zhuǎn)，但仍存在貧血（Hb 104 g/L）、低蛋白（ALB 31 g/L）、多處淋巴結(jié)腫大和心功能不全（pro-BNP 292.7 pg/ml及心包積液）。可見，患者病情并未穩(wěn)定，將伊曲康唑靜脈注射液改為伊曲康唑膠囊可能因血藥濃度不足而影響療效。隨后的實(shí)驗室檢查指標(biāo)亦證實(shí)了患者的病情有所反復(fù)（ESR、CRP、pro-BNP均回升，表1）。臨床藥師及時向醫(yī)生反饋，提供伊曲康唑口服制劑的藥動學(xué)信息，認(rèn)為此時換用伊曲康唑口服膠囊血藥濃度達(dá)不到有效抗菌濃度。臨床藥師和醫(yī)生共同討論后確定患者繼續(xù)使用伊曲康唑注射液200 mg，ivgtt，qd控制病情，待患者病情穩(wěn)定后可考慮給予伊曲康唑口服序貫治療。口服制劑的選擇上建議選擇伊曲康唑口服溶液（20 ml，po，bid）[6]，而不推薦使用口服膠囊。伊曲康唑為弱堿性（pKa值為3.7），難溶于水，在胃腸道中的溶解速率小，故其口服膠囊生物利用度低，僅為55%。而伊曲康唑口服溶液中伊曲康唑鹽通過與羥丙基-β-環(huán)糊精的非共價結(jié)合增加了水溶性[7]，其生物利用度和穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別比口服膠囊高30%～37%和23%～31%[8]。且有研究顯示，伊曲康唑注射液滿療程后使用伊曲康唑口服液序貫治療可獲得良好效果[9]。

3 隨訪與結(jié)果

討論之后，醫(yī)生給予停用伊曲康唑口服膠囊，重新使用伊曲康唑注射液靜脈滴注，一周后患者相對病情穩(wěn)定（ESR、CRP、肝腎功能亦正常），予以出院。出院后，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)伊曲康唑注射液（200 mg，ivgtt，qd）治療3周。門診隨訪肝腎功能均正常，血紅蛋白、白蛋白、血電解質(zhì)亦恢復(fù)正常，心包積液明顯減少，淋巴結(jié)亦明顯縮小，用藥過程中無明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。綜合評估后，認(rèn)為可以口服序貫治療。考慮到患者病情較重，伊曲康唑口服制劑生物利用度相對較低，醫(yī)生選擇伏立康唑口服片劑治療。

4 結(jié)語

在對本例患者的藥物治療過程中，臨床藥師充分發(fā)揮了其藥學(xué)專業(yè)特長，根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，并結(jié)合患者的病情，在醫(yī)生更改治療方案時能及時發(fā)現(xiàn)問題，并向醫(yī)生反饋，避免了患者因劑型選擇不當(dāng)而影響治療效果。從本例中，我們認(rèn)識到臨床藥師應(yīng)全方位的關(guān)注患者用藥，不能僅局限于藥物的藥理作用、不良反應(yīng)、相互作用，藥物的劑型及藥代動力學(xué)特點(diǎn)也不容忽視，最大的發(fā)揮臨床藥師的自身價值，最好地服務(wù)患者。

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