尼麥角林對血管性認知障礙患者認知功能及脂蛋白相關磷脂酶A2的影響

成都市第四人民醫院物質依賴病科 (成都 610500)

賈小寒

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尼麥角林對血管性認知障礙患者認知功能及脂蛋白相關磷脂酶A2的影響

成都市第四人民醫院物質依賴病科 (成都 610500)

賈小寒

摘要目的：探討尼麥角林對血管性認知障礙患者認知功能的作用及其可能機制。方法：將125例血管性認知障礙患者分為試驗組62例和對照組63例。試驗組在接受常規治療的基礎上加用尼麥角林(10mg/次，3次/d)，對照組在接受常規治療的基礎上服用與尼麥角林外觀氣味一致的安慰劑(10mg/次，3次/d)，比較尼麥角林和安慰劑對血管性認知障礙患者的簡易精神狀態檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知量表(Mo-CA)評分以及血清脂蛋白相關磷脂酶A2的作用。結果：治療30d后，兩組MMSE和Mo-CA評分均有好轉，與治療前比較，差異有統計學意義；試驗組MMSE和Mo-CA評分高于對照組，兩者比較，差異有統計學意義；試驗組Lp-PLA2表達水平出現下降，與治療前比較，差異有統計學意義，對照組Lp-PLA2表達水平有下降的趨勢，與治療前比較無統計學差異；試驗組Lp-PLA2表達水平低于對照組，兩者比較，差異有統計學意義。結論：尼麥角林可能通過降低脂蛋白相關磷脂酶A2的表達水平改善血管性認知障礙患者的認知功能。

主題詞尼麥角林/治療應用認知障礙/藥物療法磷脂酶A2/分析

血管病變導致的認知障礙(Vascular cognitive impairment, VCI)發病率在歐美國家僅次于阿爾茲海默癥，而在中國與阿爾茲海默癥不相上下。由于目前對VCI機制的研究缺乏，國內外研究者尚未找到一種很好的治療VCI的藥物。已經證實尼麥角林對VCI患者的認知功能具有相當的療效[1]，但目前尚無研究揭示其作用機理。現有的研究證實循環中高表達的脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)與VCI的形成密切相關[2]。本研究將就該尼麥角林對VCI患者認知功能的改善作用是否與Lp-PLA2相關進行探討。

資料及方法

1一般資料選取2014年1月至2014年12月我院住院病人中符合入選標準的VCI患者125例，按照隨機數表法將125例患者分為試驗組62例和對照組63例。試驗組中，男28例，女34例，年齡47.1±8.3歲；對照組中，男27例，女19例，年齡47.5±8.6歲。兩組在年齡、性別、高血壓、糖尿病、煙酒史、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高纖維蛋白血癥、多次中風史等指標均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

診斷標準：患者存在獲得性認知功能障礙，結合病史發現患者比患病前出現認知水平的下降，并經認知檢查證實[3]。認知檢查包括簡易精神狀態檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知量表(Mo-CA)，若患者MMSE<24分及Mo-CA評分<26分，認為符合認知障礙的診斷條件[4]。此基礎上，滿足如下條件中兩項：①急性起病；②病程波動；③有自動恢復期；④起病或加重與卒中或者低灌注壓相關；⑤存在局灶性神經系統癥狀和體征。影像學檢查證實為血管源性：①一處或者多處皮質或者皮質下卒中或出血；②腔隙性腦梗；③白質缺血性改變。符合以上條件即可診斷為VCI。

排除標準：符合以下條件之一者予以排除：①漢密爾頓抑郁量表(HAMD)<8分；②Hachinski缺血指數量表<4分；③失語、失聰、偏癱等無法完成MMSE和Mo-CA評分者；④既往服用各種促進智力恢復或維生素制劑者；⑤無法取得患者或家屬同意者。

表1　兩組患者一般資料對比(%)

2治療方法患者發病后至入組前接受統一的常規標準治療并進行MMSE和Mo-CA評分。試驗組在接受常規治療的基礎上加用尼麥角林(10mg/次，3次/d，生產批號：20090103)，對照組在接受常規治療的基礎上服用與尼麥角林外觀氣味一致的安慰劑(10mg/次，3次/d)。治療后第3月再次對兩組患者進行MMSE和Mo-CA評分，并與評分當日清晨空腹采集靜脈血分離得到血清(高速離心機，3000rpm，10min)，利用人Lp-PLA2 ELiSA試劑盒進行血清Lp-PLA2水平測定。本研究經醫院倫理委員會審批通過，實施前患者及家屬簽署知情同意書

3統計學方法采用SPSS16.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差(Mean±SD)表示，各組數據比較前行方差齊行檢驗，如方差齊則進一步行方差分析或t檢驗，如方差不齊則行變量變換再行方差分析或t檢驗。計數資料的構成差異進行χ2檢驗，當P﹤0.05時具有統計學意義。

結果

治療后，兩組MMSE和Mo-CA評分均有好轉(P<0.05)，試驗組MMSE和Mo-CA評分顯著高于對照組(P<0.05)，提示增加尼麥角林治療VCI可以改善患者的預后；治療后，試驗組Lp-PLA2表達水平出現顯著下降(P<0.05)，對照組Lp-PLA2表達水平有下降的趨勢，但并無統計學差異；治療后，試驗組Lp-PLA2表達水平顯著低于對照組(P<0.05)，提示增加尼麥角林降低了VCI患者循環中Lp-PLA2的表達水平，見表2。

表2　 兩組治療效果相關指標比較

注：與對照組比較，△P<0.05；與治療前比較，*P<0.05；與實驗組比較，#P<0.05

討論

血管病變導致的認知障礙(VCI)是指所有血管因素導致的從輕度認知功能障礙到癡呆的一大類臨床綜合征，它是一種慢性進展性疾病[5]。按照病情程度可將VCI分為輕、中和重度：輕度VCI常見于皮質下白質受損或存在血管性危險因素的人群，臨床表現為注意力和執行能力下降，而記憶力尚未受損，可出現抑郁、感情淡漠等表現；中度VCI至少滿足如下表現之一：語言、記憶力、空間視覺、人格、計算力、判斷和歸納功能的降低或者損傷，但尚未達到癡呆的診斷標準；重度VCI多合并器質性血管病變，伴有局灶性神經癥狀和體征，多達到癡呆的診斷標準[6]。不管VCI達到何種程度，其均對患者的日常生活造成了巨大的影響，甚至導致患者生活不能自理，極大地加重了家庭和社會的負擔，因此不斷研究治療VCI的藥物至關重要。

Yoon等[7]研究證實VCI與腔隙性梗死的相關性較小，而與皮質下小梗死灶密切相關；左側大腦半球、丘腦、前腦和額葉病變在認知障礙的發生中具有重要作用。目前認為VCI的相關機制可能包括[8-9]：①急性缺血導致的腦組織軟化壞死；②小血管病變；③慢性缺血引起的腦白質損傷，軸突運輸受損并導致局部炎性反應；④最后導致的神經元損傷時臨床癥狀和體征的原因。由于機制尚未明確，目前臨床上并無特效治療VCI的藥物。本研究結果顯示口服尼麥角林增加了VCI患者MMSE和Mo-CA評分，改善了VCI患者的認知功能，同時尼麥角林降低了VCI患者循環中Lp-PLA2的表達水平。

尼麥角林是一種半合成的麥角生物堿衍生物，目前國內廣泛應用與腦血管病、癡呆和頭暈等多種疾患，也是臨床治療VCI的常用藥物[10]。尼麥角林的作用機制包括：①改善腦循環；②改善腦代謝及電生理活動；③保護神經；④增強學習記憶能力；⑤改善前庭系統的代償能力。一項國外隨機雙盲對照研究發現[11-12]，白質疏松改變患者服用尼麥角林(60mg/d)后對語言、視覺記憶、注意力等方面有所改善，顯示尼麥角林具有認知保護作用。本研究結果證實了尼麥角林對于VCI患者的認知功能有改善作用，與既往研究結果一直，但國內尚無相關具體機制的研究結果發表。

目前已經證實Lp-PLA2是認知功能障礙的獨立危險因素，其也可預測VCI的發生和預后[13]。Lp-PLA2屬于磷脂水解酶家族，又稱血小板活化因子乙酰水解酶，可水解血小板活化因子(Platelet activating factor, PAF)，是一種重要的炎癥因子[12]，在VCI的形成和發展過程中扮演重要的角色[7]。大部分Lp-PLA2與循環中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相結合，使患者卒中的風險成倍增加，而在老年人群中血管性危險因素普遍存在，卒中風險的增加將會導致患者認知功能下降和癡呆的危險增加[14]。此外，Bowler等對VCI的研究發現Lp-PLA2是一種新的標志物，可能是認知功能障礙的危險因素。所以Lp-PLA2參與了VCI的發生和發展過程。本研究結果顯示尼麥角林降低了VCI患者Lp-PLA2水平，并且增加了VCI患者的認知功能評分，提示尼麥角林可能是通過降低Lp-PLA2水平來改善VCI患者的預后，但本研究結果并未明確揭示它們之間的內在聯系。進一步的研究可聚焦在尼麥角林引起Lp-PLA2表達水平降低的分子機制上，為開發治療VCI的特效藥物提供分子生物學基礎[15]。

參考文獻

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(收稿:2015-09-18)

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.07.54