新版RUCAM：藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷的重要評(píng)估工具

于樂成　陳成偉

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新版RUCAM：藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷的重要評(píng)估工具

于樂成陳成偉

210002南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院全軍肝病中心(于樂成)；上海解放軍第八五醫(yī)院肝病中心(陳成偉)

藥物誘導(dǎo)性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)和草藥誘導(dǎo)性肝損傷(herb induced liver injury，HILI)病情復(fù)雜，臨床特點(diǎn)多樣，診斷和處理頗具挑戰(zhàn)性[1]。目前的研究主要集中于對(duì)肝損傷病例的調(diào)查和處理，包括病例定義和表型的標(biāo)準(zhǔn)化等[2]。而基因組關(guān)聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn),遺傳易感因素是發(fā)生DILI和HILI的相對(duì)危險(xiǎn)因素[3]，特別是人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因型，和/或經(jīng)由細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)的生物活化途徑(I相代謝)、解毒反應(yīng)(II相代謝)及排泌和運(yùn)輸(III相代謝)過程中相關(guān)功能分子的基因多態(tài)性。其他危險(xiǎn)因素包括預(yù)先存在的基礎(chǔ)肝病、同時(shí)服用多種藥物、藥物的親脂性及較高的日劑量等[4]。

數(shù)十年來，DILI和HILI的發(fā)病機(jī)制已取得巨大進(jìn)步，但臨床診斷工具的改進(jìn)則微乎其微,目前基本上仍用于排除其他各類肝病來獲取診斷。在多數(shù)DILI和HILI病例，肝損傷實(shí)際上是在推薦劑量下發(fā)生的特異質(zhì)性反應(yīng)(idiosyncratic reaction)。在過量對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)引起的急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)患者，體內(nèi)可檢測(cè)到APAP-半胱氨酸加合物；服用含有不飽和吡咯雙烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids，PAs)的植物，可引起肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)，體內(nèi)可產(chǎn)生吡咯-蛋白加合物。血液中的這些加合物是一類有價(jià)值的、特異而敏感的DILI/HILI診斷標(biāo)志物，但對(duì)絕大多數(shù)疑似DILI和HILI患者而言，這種情況很少出現(xiàn)。

對(duì)疑似DILI或HILI患者的因果關(guān)系評(píng)估，最令人困惑的是常存在備擇診斷，容易引起對(duì)DILI或HILI的漏診，這與初始即誤診為DILI和HILI有顯著不同[5]。漏診可出現(xiàn)于從一線醫(yī)生、專家組直至管理機(jī)構(gòu)的任何評(píng)估環(huán)節(jié)，加之病例數(shù)據(jù)采集不全、同時(shí)應(yīng)用多種藥物，以及對(duì)藥物刺激(challenge)、去刺激(dechallenge)和再刺激(rechallenge)的條件描述不清等情況，使得建立和完善關(guān)于DILI和HILI的因果關(guān)系評(píng)估方法(causality assessment method，CAM)成為長(zhǎng)期的必然追求。RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)因果關(guān)系評(píng)估法正是產(chǎn)生于這樣的背景，并隨著DILI和HILI研究的不斷發(fā)展而需要加以改進(jìn)和完善。

一、RUCAM產(chǎn)生的歷史回顧

RUCAM因果關(guān)系評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)最早可追溯到法國巴黎羅素優(yōu)克福制藥公司(Roussel Uclaf Pharmaceutical Company)藥物警戒部門于1985年制定的一種定性CAM[6]。起初是用來判斷不良反應(yīng)與藥物應(yīng)用之間的因果關(guān)系，不具有器官特異性和量化特性，主要考察的參數(shù)是發(fā)病時(shí)間和臨床特點(diǎn)。

自1985年以來，Roussel Uclaf制藥公司多次組織大學(xué)專家、法國官方藥監(jiān)部門以及該公司國際藥物安全部門的成員聯(lián)合召開共識(shí)會(huì)議[7]。1989年在國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)的要求和倡導(dǎo)下，又組織召開了一次由6個(gè)歐美國家的8名專家參與的國際共識(shí)性會(huì)議，專門討論如何診斷及處理急性DILI。以上述定性CAM為基礎(chǔ)，通過將定性評(píng)估的部分內(nèi)容改編為特別針對(duì)DILI的評(píng)估項(xiàng)目，從而初步形成了一種肝臟特異性的定性CAM，稱為CIOMS量表[8]。

此后又以CIOMS量表為基礎(chǔ)，耗時(shí)數(shù)年，對(duì)各項(xiàng)核心要素和相關(guān)細(xì)節(jié)等指標(biāo)進(jìn)行權(quán)重，賦予適當(dāng)?shù)姆种?，從而在國際上第一次建立了一種具有肝臟特異性和定量分析性的DILI因果關(guān)系評(píng)估量表，其詳細(xì)內(nèi)容于1993年正式發(fā)表[9, 10]，并正式命名為RUCAM[1, 11]。此后，RUCAM和CIOMS量表就成為同義詞，其中美國文獻(xiàn)常采用RUCAM稱謂，而歐洲多使用CIOMS量表稱謂，建議今后統(tǒng)一使用RUCAM量表稱謂[1]。近年來雖然對(duì)RUCAM量表的版面形式有所改進(jìn)，但其基本內(nèi)容多年來一直保持不變。

二、初版量化RUCAM的貢獻(xiàn)和不足

第一版量化RUCAM在陽性再暴露試驗(yàn)中得到了有效驗(yàn)證，已成為一種全球性標(biāo)準(zhǔn)。RUCAM采用的是對(duì)臨床、生化學(xué)和血清學(xué)特點(diǎn)以及非藥物因素的查證進(jìn)行分類評(píng)分的方法。分值總和可反映肝損傷與特定藥物的相關(guān)程度。其敏感性和特異性分別達(dá)86%和89%，陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別達(dá)93%和78%[10]。自1993年以來，臨床醫(yī)師、專家組、制藥企業(yè)及管理部門已有20多年應(yīng)用該版RUCAM的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，大大改善了對(duì)DILI的診斷狀況，改善了不同臨床研究之間的可比性，促進(jìn)了DILI臨床研究的發(fā)展。

但在應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)其存在一些缺點(diǎn)，例如：(1)對(duì)某些核心要素或結(jié)論用詞的定義不夠明確和全面，例如酒精應(yīng)用和非藥物因素的排除等，這導(dǎo)致不同的使用者對(duì)其理解不一，進(jìn)而影響評(píng)估結(jié)果的可重復(fù)性和可比較性；(2)有關(guān)DILI和HILI臨床特點(diǎn)的一些新細(xì)節(jié)未予考慮；(3)用戶界面繁雜，不夠友好，有待改進(jìn)。

三、新版RUCAM量表

鑒于上述原因，初版RUCAM的主要制定者Danan等全面檢索了1977—2015年的相關(guān)文獻(xiàn)，尤其是近10年來的文獻(xiàn)，深入分析了關(guān)于RUCAM的系列進(jìn)展，提出了RUCAM診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新方案[1]，對(duì)核心要素進(jìn)行了更準(zhǔn)確的定義，對(duì)相關(guān)條款的處理進(jìn)行了簡(jiǎn)化，對(duì)操作界面進(jìn)行了優(yōu)化以使之更為友好，努力減少觀察者之間和觀察者內(nèi)部的變異性。

(一)應(yīng)當(dāng)預(yù)先了解的信息

1. 病例分類——肝損傷的定義標(biāo)準(zhǔn)和模式

首先，應(yīng)明確待評(píng)估病例是否符合新版RUCAM的肝損傷定義標(biāo)準(zhǔn)。即最初檢測(cè)的血清ALT>5 倍正常值上限(ULN)或ALP>2 ULN(圖1)。最好在就診的第1天同時(shí)檢測(cè)ALT和ALP，從而提高肝毒性因果評(píng)估的準(zhǔn)確性，減少假陽性，保證評(píng)估結(jié)果具有較高的可能性。另一方面，若ALT在正常范圍內(nèi)而ALP升高時(shí)，應(yīng)觀察同期谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和5’核苷酸酶(5’ nucleotidase，5’NT)是否升高，以排除骨病或其他原因而確認(rèn)是由肝膽疾病引起的單項(xiàng)ALP升高[1]。

其次，應(yīng)評(píng)估病例的肝損傷模式。計(jì)算R值，R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。當(dāng)ALT>5ULN且ALP≤ULN，或ALT和ALP均升高但R≥5，為肝細(xì)胞損傷型。當(dāng)ALP>2 ULN且ALT≤ULN，或ALP和ALT均升高但R≤2，為膽汁淤積型。若ALT>5ULN、ALP>2 ULN且2

ALP：堿性磷酸酶(僅指肝臟來源)；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；DILI：藥物誘導(dǎo)性肝損傷；HILI：草藥誘導(dǎo)性肝損傷；ULN：正常值上限。

圖1新版RUCAM對(duì)可疑DILI和HILI病例肝損傷的分類

2. 專用操作信息

(1)RUCAM供前瞻性分析，不太適用于回顧性分析，因后者信息不全而易致評(píng)估結(jié)果欠準(zhǔn)。以往多有文獻(xiàn)應(yīng)用舊版RUCAM對(duì)病例進(jìn)行回顧性分析，并不適當(dāng)。

(2)對(duì)同時(shí)應(yīng)用的每一種藥物，均應(yīng)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)分。

(3)RUCAM主要用于評(píng)估特異質(zhì)性肝損傷(idiosyncratic liver injury)，而非評(píng)估固有型反應(yīng)(intrinsic reaction)。

(4)RUCAM不適用于評(píng)估肝損傷發(fā)生在用藥之前的病例。

(5)RUCAM適用于評(píng)估急性肝損傷，不適用于評(píng)估已經(jīng)存在的慢性肝損傷。

(6)如果ALP升高是由于肝外原因，則不能應(yīng)用RUCAM進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估。

3. 鑒別診斷問題

應(yīng)用新版RUCAM評(píng)估病例時(shí)，應(yīng)充分了解有關(guān)DILI和HILI的詳細(xì)鑒別診斷(表3)

4. 非故意再暴露試驗(yàn)

其判斷方法和結(jié)果應(yīng)基于重新定義的肝損傷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析(表4)。

(二)新版RUCAM量表的設(shè)計(jì)

分別設(shè)計(jì)了肝細(xì)胞損傷型DILI/HILI評(píng)估表(表1)及膽汁淤積型和混合型DILI/HILI評(píng)估表(表2)。

(三)評(píng)估要素說明

1. 從用藥至發(fā)病的時(shí)間間隔

藥物/草藥首次刺激(challenge)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，從應(yīng)用藥物/草藥的第1天起算，至首次出現(xiàn)肝酶水平異?；蚺R床癥狀的天數(shù)。若病情發(fā)作之前已停用藥物/草藥，則還需采用另一種評(píng)分方法，即計(jì)算從停藥當(dāng)日起至出現(xiàn)肝酶水平異?；蚺R床癥狀的天數(shù)，并應(yīng)考慮到慢代謝藥物可能會(huì)有更長(zhǎng)的半減期(表1和表2)。

2. 停用藥物/草藥后ALT或ALP的動(dòng)態(tài)變化過程

精確的去刺激(dechallenge)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，通過停用可疑藥物之日起ALT和ALP的自然變化過程來反映，這是新版RUCAM賴以方便評(píng)估的重要基礎(chǔ)。在去刺激期間應(yīng)用激素或熊去氧膽酸(UDCA)治療，可掩蓋其自然過程，導(dǎo)致僅能被認(rèn)為“無信息”而計(jì)為0分。在肝細(xì)胞損傷型病例，應(yīng)在停藥后第8天和第30天復(fù)測(cè)ALT，以保證前瞻性數(shù)據(jù)的完整性；若停藥時(shí)及停藥后均未復(fù)測(cè)ALT，則視為“信息缺失”。對(duì)膽汁淤積型和混合型肝損傷病例，至少應(yīng)在停藥后180 d復(fù)測(cè)ALP，以供因果關(guān)系評(píng)估。

3. 危險(xiǎn)因素

(1)酒精濫用加分標(biāo)準(zhǔn)：女性>20 g/d，男性>30 g/d。

(2)年齡基于對(duì)以往病例的分析，仍然將年齡≥55歲作為加分因素。

(3)妊娠僅作為膽汁淤積型和混合型肝損傷病例的危險(xiǎn)因素，而在肝細(xì)胞損傷型病例則不作為危險(xiǎn)因素。

4. 同時(shí)應(yīng)用的藥物/草藥

對(duì)疑似DILI或HILI的病例，初診時(shí)一定要仔細(xì)詢問用藥史，認(rèn)真評(píng)估這些藥物在用藥過程中的可能暫時(shí)關(guān)聯(lián)或潛在的肝毒性特點(diǎn)，并記錄在案。對(duì)每一種同時(shí)應(yīng)用的藥物或草藥均應(yīng)采用新版RUCAM獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估，以便于比較和保證透明性，評(píng)分最高的藥物是最可能導(dǎo)致DILI或HILI的病因。

表1　新版RUCAM量表-1(肝細(xì)胞損傷型DILI/HILI專用)

續(xù)表

肝細(xì)胞損傷型評(píng)估項(xiàng)目分值結(jié)果?組Ⅰ的6或5種病因可排除0□?組Ⅰ可排除的病因不足5種-2□?備擇病因高度可能-3□6.藥物/草藥的既往肝毒性?產(chǎn)品說明書上有肝毒性標(biāo)注+2□?肝毒性有報(bào)道,但說明書上未標(biāo)注+1□?未知0□7.非故意的再暴露反應(yīng)?再用藥前ALT低于5ULN,再次單用藥物/草藥后ALT加倍升高+3□?再次給予首次反應(yīng)時(shí)應(yīng)用的藥物/草藥,ALT加倍升高+1□?在與首次用藥相同的條件下,ALT升高但低于ULN-2□?其他情況0□該病例的總評(píng)分

總評(píng)分與因果關(guān)系分級(jí)：≤0，可排除(excluded)；1～2，不可能(unlikely)；3～5，有可能(possible)；6～8，很可能(probable)；≥9，極可能(highly probable)。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CMV：巨細(xì)胞病毒；CT：計(jì)算機(jī)斷層掃描；DILI：藥物誘導(dǎo)性肝損傷；EBV：EB病毒；HAV：甲型肝炎病毒；HBc：乙型肝炎病毒核心；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBV：乙型肝炎病毒； HCV：丙型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；HILI：草藥誘導(dǎo)性肝損傷；HSV：?jiǎn)渭儼捳畈《荆籑RC：磁共振膽管造影；ULN：正常上限值；VZV：水痘帶狀皰疹病毒。

表2　新版RUCAM量表-2(膽汁淤積型和混合型DILI/HILI專用)

續(xù)表

膽汁淤積型或混合型肝損傷型評(píng)估項(xiàng)目分值結(jié)果5.其他肝損傷病因的檢查陰性:√未做:√組Ⅰ(7類病因)?HAV感染:抗-HAVIgM□□?HBV感染:HBsAg,抗-HBcIgM,HBVDNA□□?HCV感染:抗-HCV,HCVRNA□□?HEV感染:抗-HEVIgM,抗-HEVIgG,HEVRNA□□?肝膽超聲波成像/肝血管彩色多普勒成像/腔內(nèi)超聲檢查/CT/MRC□□?酒精中毒(AST/ALT≥2)□□?近期有急性低血壓病史(尤其是在有潛在心臟疾病時(shí))□□組Ⅱ(5類病因)?合并膿毒癥、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤、自身免疫性肝炎、慢性乙型或丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎或原發(fā)性硬化性膽管炎、遺傳性肝病等□□?CMV感染:抗-CMVIgM,抗-CMVIgG,PCR□□?EBV感染:抗-EBVIgM,抗-EBVIgG,PCR□□?HSV感染:抗-HSVIgM,抗-HSVIgG,PCR□□?VZV感染:抗-VZVIgM,抗-VZVIgG,PCR□□組Ⅰ和組Ⅱ計(jì)分?所有組Ⅰ和組Ⅱ的病因均能合理地排除+2□?組Ⅰ的7種病因可排除+1□?組Ⅰ的6或5種病因可排除0□?組Ⅰ可排除的病因不足5種-2□?備擇病因高度可能-3□6.藥物/草藥的既往肝毒性?產(chǎn)品說明書上有肝毒性標(biāo)注+2□?肝毒性有報(bào)道,但說明書上未標(biāo)注+1□?未知0□7.非故意的再暴露反應(yīng)?再用藥前ALP低于2ULN,再次單用藥物/草藥后ALP加倍升高+3□?再次給予首次反應(yīng)時(shí)應(yīng)用的藥物/草藥,ALP加倍升高+1□?在與首次用藥相同的條件下,ALT升高但低于ULN-2□?其他情況0□該病例的總評(píng)分

注：總評(píng)分意義及縮寫參見表1。

5. 其他病因的排查

此欄目列出了臨床上最常見的肝損傷相關(guān)病因和基礎(chǔ)疾病并發(fā)癥，以便對(duì)藥物/草藥以外的肝損傷病因進(jìn)行排查。抗體檢測(cè)是重要手段，但需要得到管理機(jī)構(gòu)的評(píng)估和批準(zhǔn)。美國FDA未批準(zhǔn)抗-HEV試驗(yàn)，因此HEV感染的診斷在該國是一大問題。在疑似肝炎病毒感染時(shí)，需要在后續(xù)的臨床過程中進(jìn)一步評(píng)估抗體水平的變化，以證實(shí)或否定現(xiàn)癥病毒感染。

少見的肝損傷病因參見鑒別診斷列表(表3)。該表提示許多其他疾病都可成為需與DILI/HILI鑒別的病因，應(yīng)根據(jù)臨床資料、財(cái)政資源、患者利益等給予考慮、排除或證實(shí)。設(shè)置鑒別診斷欄目有助于提高新版RUCAM的準(zhǔn)確性，并常常能夠提供可能的特殊治療線索。

6. 既往肝毒性史

檢查產(chǎn)品信息清單中是否列有藥物肝毒性信息，但需注意對(duì)肝損傷的表述方式可能存在不同，且通常并無特別的定義。若產(chǎn)品信息中提及藥物肝毒性，提示該復(fù)合物的肝毒性已為人知。若未提及，則應(yīng)在PubMed和國立衛(wèi)生研究院(NIH)的LiverTox網(wǎng)站等數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，以了解是否有關(guān)于該產(chǎn)品的肝毒性文獻(xiàn)報(bào)告。

表3　DILI和HILI鑒別診斷表*

*改編自文獻(xiàn)[12]，可作為新版RUCAM兩表的鑒別診斷指引。AAA：抗肌動(dòng)蛋白抗體；AMA：抗線粒體抗體；ANA：抗核抗體；ASGPR：涎酸糖蛋白受體；CMV：巨細(xì)胞病毒；CT：計(jì)算機(jī)斷層掃描；CYP：細(xì)胞色素P450；EBV：EB病毒；HAV：甲型肝炎病毒；HBc：乙型肝炎病毒核心；HBV：乙型肝炎病毒；HCV：丙型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；HILI：草藥誘導(dǎo)性肝損傷；HIV：人類免疫缺陷病毒；HSV：?jiǎn)渭儼捳畈《荆籐KM：肝腎微粒體；LP：肝胰抗原；LSP：肝臟特異性蛋白；MRC：磁共振膽管造影；MRT：磁共振體層攝影；p-ANCA：核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；PCR：多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；PDH：丙酮酸脫氫酶；SLA：可溶性肝抗原；SMA：平滑肌抗體；TSH：促甲狀腺激素；TTG：組織谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；VZV：水痘帶狀皰疹病毒。

表4　疑似DILI/HILI病例非故意再暴露試驗(yàn)的條件和判斷標(biāo)準(zhǔn)

*改編自文獻(xiàn)[13]。再暴露試驗(yàn)所需條件是了解再暴露前的ALT(ALTb)或ALP(ALPb)，即基線ALT和ALP水平，以及再暴露后的ALT(ALTr)和ALP(ALPr)水平。再暴露試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)：肝細(xì)胞損傷型同時(shí)符合ALTb<5 ULN 和ALTr≥ 2 ALTb ，膽汁淤積型或混合型肝損傷同時(shí)符合ALPb<2 ULN和ALPr≥ 2 ALPb。

7. 非故意再暴露反應(yīng)

陽性再暴露試驗(yàn)是DILI/HILI的重要標(biāo)志和診斷金標(biāo)準(zhǔn)。判斷再暴露試驗(yàn)陽性需要符合幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)(見表4)。對(duì)肝細(xì)胞型損傷而言，再暴露試驗(yàn)陽性是指基線ALT(ALTb)<5 ULN時(shí)再暴露ALT(ALTr)≥2 ALTb；若其中1或2項(xiàng)條件不能滿足，則判斷為陰性；若缺乏全部或部分?jǐn)?shù)據(jù)，則判斷為無法解釋。對(duì)膽汁淤積型或混合型肝損傷而言，再暴露試驗(yàn)陽性是指基線ALP(ALPb)<2 ULN時(shí)再暴露ALP(ALPr)≥2 ALPb。

8. 總評(píng)分

新版RUCAM每項(xiàng)要素獨(dú)立評(píng)分相加獲得總評(píng)分，范圍在+14至-9之間。總評(píng)分與因果分級(jí)的關(guān)系與舊版RUCAM完全一致：≤0，可排除(excluded)；1～2，不可能(unlikely)；3～5，有可能(possible)；6～8，很可能(probable)；≥9，極可能(highly probable)。

(四)新版RUCAM的有效性

舊版RUCAM的有效性已通過肝毒性藥物的陽性再刺激試驗(yàn)(金標(biāo)準(zhǔn))和非肝毒性藥物的排除而得到了廣泛驗(yàn)證。新版RUCAM的基本結(jié)構(gòu)和各要素的權(quán)重與舊版RUCAM完全相同，因此沒有必要對(duì)新版RUCAM再進(jìn)行有效性驗(yàn)證。

新版RUCAM(見表1和表2)及其配套的鑒別診斷列表(見表3)幾乎包含了所有的臨床診斷參數(shù)，并對(duì)相關(guān)要素有進(jìn)一步明確規(guī)定，使得臨床醫(yī)師能夠相對(duì)快速而準(zhǔn)確地判斷肝損傷的病因是由藥物/草藥引起，還是由其他病因引起，從而盡早做出正確的治療選擇。

目前尚無證據(jù)能夠證明肝活檢可進(jìn)一步顯著提高對(duì)DILI和HILI的診斷，因?yàn)镈ILI/HILI的病理改變可模擬幾乎所有的原發(fā)性肝膽疾病，因而缺乏特異性病理組織學(xué)特征[1]。因此，新版RUCAM仍未將肝臟組織學(xué)改變作為診斷要素的一部分。但需注意，通過肝活檢可以排除某種特定的其他病因，但不能作為證實(shí)DILI/HILI的依據(jù)。

(五)新版RUCAM的優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)

新版RUCAM是一種結(jié)構(gòu)化的、肝臟和肝毒性特異性的、量化評(píng)分的、強(qiáng)制性系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)以保證評(píng)估過程具有良好透明度的DILI和HILI因果關(guān)系評(píng)估體系。其采用特異而客觀的、各自獨(dú)立評(píng)分的診斷要素，秉承了舊版RUCAM七類評(píng)估要素的優(yōu)點(diǎn)，吸收了最新的研究進(jìn)展，部分要素得到了更明確的定義。新版RUCAM允許早期制定計(jì)劃以收集相關(guān)資料，特別是在患者仍處于治療期間時(shí)即能快速前瞻性收集所需診斷資料，確保數(shù)據(jù)鏈的完整性和專業(yè)無偏倚的最佳評(píng)估結(jié)果；而初步評(píng)估結(jié)果可用于進(jìn)一步指導(dǎo)診斷和調(diào)整治療措施，并允許進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)鏈。新版RUCAM可更有效地避免評(píng)估者之間對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量較低的病例的無果討論，減少觀察者內(nèi)部和觀察者之間的評(píng)估差異。此外，操作界面變得更加友好，在床邊即可操作，大部分病例在臨床上都可得到順利評(píng)估而不需要依賴專家支持。從“極可能”到“可排除”，各級(jí)評(píng)估結(jié)果都具有較好的可重復(fù)性。

新版RUCAM不適用于評(píng)估慢性DILI和HILI，也不適用于評(píng)估已有肝病患者的疑似DILI和HILI的評(píng)估。在這兩種情況下，需要依賴肝病專家組進(jìn)行更準(zhǔn)確的討論和評(píng)估，特別是在起病時(shí)間和其他肝損傷病因的排除方面。

(六)RUCAM與其他診斷工具的比較

M&V(Maria and Victorino)、TKK(Takikawa, Takamori and Kumagi)以及藥物性肝損傷網(wǎng)(DILIN)評(píng)估法雖然是針對(duì)肝臟設(shè)計(jì)的評(píng)估法，但由于各自的主要不足，這三種方法目前主要限于各自的設(shè)計(jì)者應(yīng)用。而Naranjo、WHO以及特別(ad hoc)評(píng)估法均不具有肝臟特異性。

相比之下，新舊版RUCAM均具有良好的肝臟和肝毒性特異性，其中舊版RUCAM已在各類國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)和文獻(xiàn)中廣泛使用。新版RUCAM是舊版RUCAM的進(jìn)一步完善，因此推薦其作為國際共用的DILI和HILI因果關(guān)系評(píng)估工具。

四、結(jié)論與展望

總之，新版RUCAM力求評(píng)估數(shù)據(jù)鏈的完整性，是一種具有肝毒性特異性的即時(shí)評(píng)估DILI和/HILI因果關(guān)系的診斷方法，具有結(jié)構(gòu)化、標(biāo)準(zhǔn)化、透明化、實(shí)用化、精準(zhǔn)化、精煉化等特點(diǎn)，操作界面友好，甚至可在床邊方便地進(jìn)行。隨著新版RUCAM的推出，強(qiáng)烈推薦其作為國際共用的DILI和HILI因果關(guān)系評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)量表。

對(duì)疑似DILI和HILI病例可由科學(xué)家進(jìn)一步進(jìn)行及時(shí)而明確的因果關(guān)系再評(píng)估，并在專家之間進(jìn)行富有成效的討論，有助于為患者提供適當(dāng)?shù)闹委煂?dǎo)向，使患者的健康避免災(zāi)難性結(jié)果。當(dāng)前，肝毒性已成為某種產(chǎn)品需要被識(shí)別的一大風(fēng)險(xiǎn)，因此將RUCAM整合到科學(xué)的效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法列單中，必將有助于提升風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的可信度，將風(fēng)險(xiǎn)管控在最小程度。

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(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2016-05-03)