146例乙型肝炎患者HBsAg轉陰的臨床分析

顧生旺　江海洋　周曙　劉歡　蔣兆榮　李業峰　汪春暉

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146例乙型肝炎患者HBsAg轉陰的臨床分析

顧生旺江海洋周曙劉歡蔣兆榮李業峰汪春暉

223001江蘇淮安解放軍第八二醫院感染內科

【摘要】目的研究乙型肝炎患者HBsAg轉陰的相關規律。方法對146例乙型肝炎HBsAg轉陰者，應用SPSS 19.0軟件進行統計學處理分析。結果男性組有乙型肝炎家族史72例(59.0%)，女性組有乙型肝炎家族史11例(45.8%)。HBsAg轉陰時平均年齡分別為急性乙型肝炎 (41.3±10.2) 歲、慢性乙型肝炎 (45.0±12.5) 歲、早期肝硬化(57.2±16.1)歲、肝癌(54.8±11.6) 歲、肝硬化失代償(56.5±12.5) 歲。急性肝炎與早期肝硬化，肝癌，肝硬化失代償分別進行獨立樣本t檢驗，t值分別-2.884，-3.511，-4.463，P值分別0.007，0.001，0.000；慢性肝炎與早期肝硬化，肝癌，肝硬化失代償分別進行獨立樣本t檢驗，t值分別-2.081，-2.458，-3.638，P值分別0.04，0.016，0.000。抗病毒治療情況分別為急性乙型肝炎9/25例(36%),慢性乙型肝炎41/121例(33.8%),其中肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎3/30例(10%)。按年齡分析抗病毒治療情況,<30歲6/13(46.1%)、30～40歲12/34(35.2%)、40～50歲18/47(38.2%)、50～60歲11/30(36.6%)、60～80歲5/22(22.7%)。按慢性乙型肝炎年齡分析未抗病毒治療HBsAg自然轉陰情況,<30歲5/11(45.4%)、30～40歲13/23(56.5%)、40～50歲24/37(64.8%)、50～60歲17/28(60.7%)、60～80歲17/22(77.2%)。HBsAg轉陰時間以急性乙型肝炎抗病毒治療者最快,其次為急性乙型肝炎未抗病毒治療者。HBsAg轉陰后,HBsAb>1 280 mIU/mL 8例、300～1280 mIU/mL 12例、100～300 mIU/mL 11例、20～100 mIU/mL 12例、>6.4～20 mIU/mL 11例、6例HBsAg轉陰后反彈。結論HBsAg有一定的自然轉陰率, 與年齡顯著相關; 抗病毒治療可促進急性與慢性乙型肝炎患者HBsAg轉陰; 未抗病毒治療患者HBsAg轉陰時肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎發生率較高；應重視抗病毒治療,但目前不宜將HBsAg轉陰作為乙型肝炎的主要治療目標。

【關鍵詞】肝炎；肝硬化；肝癌；HBsAg；HBeAg；HBV DNA

HBsAg轉陰和/或HBsAb轉陽是乙型肝炎治療最理想的應答終點,為探討相關規律并提高乙型肝炎理想治愈率, 本文對2010年8月-2015年8月在我院門診或住院的146例HBsAg轉陰患者進行分析研究，結果報道如下。

資料和方法

一、一般資料

本研究資料入選146例住院或門診乙型肝炎患者，男性122例,年齡23～80歲，平均(47.3±13.3)歲,女性24例,年齡19～72歲,平均(45.8±13.2)歲。其中19～30歲為13例;31～40歲為34例;41～50歲為46例;51～60歲為30例;61～70歲為15例;71～80歲為8例。男性組有乙型肝炎家族史72例(59.0%);女性組有乙型肝炎家族史11例(45.8%)。男性組中急性乙型肝炎21例，其中6例為重度乙型肝炎,1例甲乙型肝炎重疊感染;慢性乙型肝炎70例,其中1例合并十二指腸癌轉移;早期肝硬化5例;肝癌9例,其中亞臨床肝癌1例;肝硬化合并脾功能亢進15例;慢性重癥肝炎2例。女性組中急性乙型肝炎5例;慢性乙型肝炎15例;肝癌2例;肝硬化失代償1例;慢性重癥肝炎合并脾功能亢進,重度失血性貧血1例。診斷按中華醫學會肝病學分會與感染病學分會制定的慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版)。

二、方法

(一)血清HBsAg與HBeAg定量檢測

采用日本東槽株式會社生產的AIA600II型全自動酶免疫測定裝置，熒光磁微粒酶免法，HBsAg 0.2 IU/mL的樣本定為陽性，測定范圍0.2～60 IU/mL。HBeAg<1.0 CI的樣本為陰性，檢測范圍1.0～140 CI，超過測定范圍的標本均用樣本稀釋液或生理鹽水以1∶10或1∶100的稀釋倍率稀釋樣本后重新測定。

(二)臨床監測與隨訪

對住院和門診的乙型肝炎患者定期檢查：(1)生化指標，包括ALT、AST、膽紅素、Alb及腎功能；(2)血常規、血糖、尿常規；(3)病毒學標志，包括HBsAg、HBeAg、抗HBs和HBV DNA的水平；(4)肝腫瘤標志，包括AFP、CA199；(5)彩超肝膽脾胰。

三、統計學處理

所有數據輸入SPSS 19.0軟件，計數資料兩組間比較卡方檢驗，計量資料兩組間均值比較采用獨立樣本t檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

結果

一、患者HBsAg轉陰情況分析

146例乙型肝炎患者首次檢測確認HBsAg<0.2 IU/mL的年齡均集中在31～60歲，其中男性組93例,占76.2%;女性組17例,占70.83%。急性乙型肝炎平均(41.3±10.2) 歲、慢性乙型肝炎平均(45.0±12.5) 歲、早期肝硬化平均(57.2±16.1) 歲、肝癌平均(54.8±11.6) 歲、肝硬化失代償平均(56.5±12.5)歲、急性肝炎與早期肝硬化、肝癌、肝硬化失代償分別進行獨立樣本t檢驗，t值分別-2.884、-3.511、-4.463，P值分別0.007、0.001、0.000；慢性肝炎與早期肝硬化、肝癌、肝硬化失代償分別進行獨立樣本t檢驗，t值分別-2.081、-2.458、-3.638，P值分別0.04、0.016、0.000。其他各組之間t檢驗，差異均無統計學意義，見表1。

表1　男性組與女性組HBsAg轉陰年齡分布情況

二、HBsAg轉陰患者診斷情況

146例乙型肝炎患者HBsAg<0.2 IU/mL的診斷以慢性乙型肝炎為主(其中4例隱匿性乙型肝炎，2例HBsAg陰性,HBeAg陽性乙型肝炎),其次為急性乙型肝炎,肝硬化失代償、肝癌。見表2。

三、HBsAg轉陰患者抗病毒治療情況

146例乙型肝炎HBsAg<0.2 IU/mL患者抗病毒治療及HBsAg轉陰情況為急性乙型肝炎9/26例(34.6%)抗病毒治療,慢性乙型肝炎41/120例(34.16%)抗病毒治療,其中肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎僅3/30例(10%)抗病毒治療。按年齡分析,<30歲者6/13例抗病毒治療(46.1%)、30～40歲者12/34例抗病毒治療(35.2%)、40～50歲者18/47例抗病毒治療(38.2%)，50～60歲者11/30例抗病毒治療(36.6%)、60～80歲者5/22例抗病毒治療(22.7%)。HBsAg轉陰時間以急性乙型肝炎抗病毒治療者最快,其次為急性乙型肝炎未抗病毒治療者。見表3。

表2　HBsAg轉陰患者的診斷情況

表3　HBsAg轉陰患者抗病毒治療情況

四、HBsAg轉陰患者HBsAb水平分布情況

146例乙型肝炎HBsAg<0.2 IU/mL患者HBsAb水平分布情況為HBsAb>1280 mIU/mL 8例；300～1280 mIU/mL 12例；100～300 mIU/mL 11例；20～100 mIU/mL 12例；>6.4～20 mIU/mL 11例。

五、HBsAg反彈情況

男性組4例HBsAg轉陰后反彈,2例從0.2升到0.3 mIU/mL,1例從0.1升到0.5～1.3 mIU/mL,1例從0.2升到0.7 mIU/mL,女性組2例HBsAg轉陰后反彈,1例從0.2升到5.9～6.9～7.4 mIU/mL,1例從<0.05升到0.3 mIU/mL。反彈原因分別為停用干擾素或停止口服抗病毒藥或停止DC細胞治療,過度疲勞或夜班晚睡、生活不規律,離婚或其他心理壓力,耐藥或干擾素抗體影響療效，不同醫院或不同試劑之間的化驗誤差。

六、HBsAg轉陰模式

HBeAg先轉陰、HBsAg后轉陰型；HBsAg、HBeAg同時轉陰型；HBsAg先轉陰、HBeAg后轉陰型；HBeAg穩定轉陰、HBsAg反彈型；HBeAg、HBsAg同時反彈型。

討論

慢性 HBsAg攜帶者HBsAg可自發轉陰，且與年齡顯著相關[1],前提是HBV DNA持續低于檢測線。本研究146例HBsAg轉陰,男、女組有乙型肝炎家族史分別72例(59.0%),11例(45.8%);HBsAg轉陰時平均年齡分別為急性乙型肝炎 (41.3±10.2) 歲,慢性乙型肝炎 (45.0±12.5) 歲，肝硬化肝癌 (56.1±12.3) 歲; 抗病毒治療情況分別為急性乙型肝炎9/25例(36%),慢性乙型肝炎41/121例(33.8%),其中肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎3/30例(10%);按急慢性乙型肝炎146例年齡分析抗病毒情況,<30歲6/13例(46.1%)、30～40歲12/34例(35.2%)、40～50歲18/47例(38.2%)、50～60歲11/30例(36.6%)、60～80歲5/22例(22.7%); 按慢性乙型肝炎年齡分析未抗病毒治療HBsAg自然轉陰情況,<30歲5/11例(45.4%)、30～40歲13/23例(56.5%)、40～50歲24/37例(64.8%)、50～60歲17/28例(60.7%)、60～80歲17/22例(77.2%); HBsAg轉陰時間以急性乙型肝炎抗病毒治療者最快,其次為急性乙型肝炎未抗病毒治療者; 肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎最慢。本研究提示，我國乙型肝炎抗病毒治療率只有1/3左右,未抗病毒治療者年齡越大,自然轉陰率越高，同時肝損害越重;抗病毒治療可促進與提高HBsAg轉陰率，即使HBsAg轉陰,也應注意防止肝癌及肝硬化相關并發癥。

HBsAg轉陰后,HBsAb>1280 mIU/mL,8例;300～1280 mIU/mL,12例;100～300 mIU/mL,11例;20～100 mIU/mL,12例;>6.4～20 mIU/mL,11例。慢性乙型肝炎抗病毒治療者多在5～10年左右HBsAg轉陰;肝功能損害越重,病程越短,轉陰越快;基礎HBsAg水平越低,轉陰時間越短;干擾素治療8～12周, HBsAg下降幅度越大者, 可預測HBsAg轉陰,但6例HBsAg轉陰后因停干擾素等治療反彈。本組一活動性肝硬化伴嚴重脾功能亢進母親，二對半“大三陽”，HBV DNA 1.55×106拷貝/mL, 2個兒子分別“大三陽”和“小三陽”HBsAg均自動轉陰。另1例不良結局家族聚集性乙型肝炎,大姐、二姐均因肝硬化或肝癌病故,弟弟二對半全部轉陰且沒有明顯肝損傷。另2例不良結局家族聚集性乙型肝炎,1例因不孕癥體檢發現亞臨床肝癌,經手術治療不但肝癌治愈15年,且二對半自然轉陰,其姐經阿德福韋酯和恩替卡韋聯合治療HBeAg已轉陰,HBsAg從210 IU/mL降到7.9 IU/mL。另1例45歲男性肝硬化嚴重脾功能亢進者阿德福韋酯抗病毒后二對半全部轉陰,其哥與姐均為肝硬化脾亢進且長期抗病毒治療，HBsAg仍陽性。1例33歲男性，經阿德福韋酯聯合DC細胞回輸治療2次，HBsAg從1.7 IU/mL降到0.9 IU/mL，另1例27歲男性,同樣治療10個月, HBsAg從2.7 IU/mL降到0.2 IU/mL,可能與前者夫妻離婚,后者夫妻關系好有關。文獻報告，冬蟲夏草、黃芪對HBsAg陽性轉陰有一定的作用[2]; 白花蛇舌草除對HBV有較強的抑制作用外，還能刺激網狀內皮細胞增生，增強吞噬細胞活力，提高非特異性免疫機能。甘草抗病毒同時誘導干擾素，調節機體免疫功能[3,4]; 既往普通干擾素療效不佳或復發者使用聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)仍可獲得較高的病毒學、血清學和生化學應答, 應答率與初治患者無明顯差異，但復發率明顯升高[5-7]。恩替卡韋與Peg-IFNα-2a聯用有助降低HBsAg水平、促進HBsAg清除[8]。總之，乙型肝炎患者更應注重三分抗病毒治療，七分調養，心情愉快，規律生活。目前不宜將HBsAg轉陰作為乙型肝炎的主要治療目標。

參考文獻

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(本文編輯：易玲)

通信作者：顧生旺，Email:gushow@sina.com

(收稿日期：2015-09-24)